第5中藥藥理中藥藥動學精編課件

第五章

中藥藥動學第五章中藥藥動學(PharmacokineticsofTraditionalChineseMedicine，PKofTCM）:

是在中醫藥理論的指導下借助于動力學原理，研究中藥單、復方及中藥活性成分、組分在體內的吸收、分布、代謝、排泄的動態變化規律及其體內時量-時效關系，并用數學函數加以定量描述的一門學科

§１

中藥藥動學概述研究意義:

1.揭示中藥的作用機制及藥效的物質基礎，有

助于闡明中醫藥傳統理論的科學內涵2.闡明方劑組方原理及配伍規律

3.指導中藥制劑的工藝篩選、質量評定及劑型

改革，為中藥新藥研制提供研究思路

4.指導中醫臨床用藥，為優化給藥方案提供依

據

5.使中藥更易被世界醫學所理解，促進中西醫

文化的交流中藥藥動學(PharmacokineticsofTrad一、中藥的體內過程跨膜轉運

中藥在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程中，

首要環節是跨膜轉運

*跨膜轉運有兩種形式：被動轉運和主動轉運一、中藥的體內過程弱酸性藥物弱堿性藥物

HAH++A-BH+H++B[H+][A-][H+][B]

Ka=Ka=[HA][BH+][A-][BH+]10pH-pKa=10pH-pKa=[HA][B]

當[HA]=[A-]或[B]=[BH+]時，pH=pKa。所以pKa：藥物在溶液中50%離子化時的pH值*中藥成分復雜，又很難確定其pKa，故研究中藥的跨膜轉運難度較大弱酸性藥物弱堿性藥物*中藥

如：采用Caco-2細胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉運機制，結果發現川陳皮素的跨膜轉運主要是被動擴散，并在轉運過程中存在P-糖蛋白（P-gp）的外排作用＊Caco-2細胞來源于人體結腸腺癌細胞，能分化成上皮樣單層細胞，其滲透特征與小腸類似，故可作為研究小腸上皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型如：采用Caco-2細胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉運機制，2.吸收

中藥大部分為血管外途徑給藥，其中口服是最常用的給藥方法

研究內容：吸收量

吸收機制

吸收速率

生物利用度

影響吸收的因素等

中藥成分復雜，存在著可吸收和不可吸收的部分實驗：大鼠在體小腸原位灌注法，發現附子總生物堿中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿在大鼠小腸內的吸收屬于一級吸收動力學過程2.吸收實驗：大鼠在體小腸原位灌注法，發現附子總生物堿中3.分布

藥物（中藥可吸收成分）在體內分布大多是不均勻的，這主要取決于血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素

研究內容：與血漿蛋白結合的情況

分布的速度與數量和分布范圍

組織的親和力

各種屏障效應等3.分布

4.代謝大多數脂溶性藥物（中藥中可吸收成分）主要在肝臟代謝，部分也可在其他組織，被有關的酶催化而進行化學變化

研究內容：代謝途徑及相關的代謝酶

代謝產物及其有無活性或毒性現象

肝藥酶誘導或抑制現象

肝功能不全時對藥物轉化的影響

中藥腸菌代謝情況4.代謝

代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結合

代謝結果：（1）代謝物活性降低

葛根素的代謝產物為大豆黃素4’，7-二-O-硫酸鹽、大

豆黃素7-O-β-D’-葡萄糖醛酸苷、大豆黃素4’-O-硫酸鹽、

大豆黃素而失效（2）形成活性代謝物

★經腸道菌群代謝形成活性代謝物后發揮作用，如大黃結

合性蒽苷需在大腸內細菌酶的作用下水解為苷元，刺激

大腸黏膜下神經叢使腸蠕動增加而發揮瀉下作用

★在肝臟或其他組織代謝后產生活性代謝物發揮作用，如

天麻中的天麻素吸收入血后分解為天麻苷元，發揮鎮靜、

抗驚厥作用代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結合

代謝結果：5.排泄

中藥可吸收成分在體內經吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產物經不同途徑排出體外

研究內容：主要排泄途徑如經尿、糞、膽汁排泄

的比例及排泄速率

尿中有效成分的原型和/或活性代謝物

有無腎小管主動分泌和被動再吸收

腎功能不全時對排泄的影響

經膽汁排泄的藥物有無肝腸循環如：人口服中藥復方麻黃湯煎液，發現：麻黃生物堿除一小部分的甲基麻黃堿以原形排泄外，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿則主要經代謝后從尿液排出5.排泄如：人口服中藥復方麻黃湯煎液，發現：麻黃生物堿除

二、中藥體內藥量動態變化規律

中藥中可吸收成分在體內的吸收、分布、代謝、排泄使其在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發生著變化，這些變化是一個隨時間變化的動力學過程為描述這種動態變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動力學模型，建立數學方程，然后計算出藥動學參數二、中藥體內藥量動態變化規律

1.中藥時量關系

以時間為橫坐標，藥物的數量（如血中藥量、血藥濃度、累計尿藥量）為縱坐標，繪制出反應藥物（中藥）時量關系的曲線，以闡明藥物的體內過程動態變化規律

A：靜脈注射

B：血管外給藥1.中藥時量關系A：靜脈注射基本參數（1）吸收定量參數

吸收速率常數（Ka）：反映吸收的快慢情況

生物利用度（F）：吸收利用的程度

藥峰濃度（Cmax）：指給藥后達到的最高血藥濃度

藥峰時間（Tmax）：指給藥后達到峰濃度所需的時間

吸收半衰期（t1/2Ka）

血藥濃度曲線下面積（AUC）（2）分布定量參數

表觀分布容積（Vd）：表示藥物在體內分布程度的

假想容積，可反映中藥分布

的特點基本參數（1）吸收定量參數（3）消除定量參數

消除速率常數（Ke）：指單位時間內藥物消除的

百分率，可反映消除的快

慢，Ke大，消除速率越快

消除半衰期（t1/2）：一般指血漿半衰期，也反

映藥物消除的快慢程度，

與Ke關系式為：

t1/2=0.693/Ke

清除率（CL）：指體內各消除器官（腎、肝、

膽…）在單位時間內有多少體液

中的藥物被清除。它也反映藥物

消除的快慢，與Ke、Vd的關系為

CL=Ke×Vd

平均滯留時間（MRT）（3）消除定量參數

多次給藥時，還可計算出：

（１）穩態血藥濃度（Css，坪值）：是藥物多次

給藥后血藥濃度上升達到穩態水平時的濃

度，一般需經4-5個t1/2基本達到穩態水

平，此時的血藥濃度呈水平波動，故有最

大穩態血藥濃度和最小穩態血藥濃度之分（２）平均坪值濃度（）：是指穩態時間隔τ

內的血藥濃度在最大和最小之間的“平

均”值，若在單位時間內用藥量不變，不

論如何分次給藥，穩態水平的均值是不變的（３）負荷劑量（Xo*）：首次給藥就能達到穩態

血藥濃度的劑量這些參數的測定主要適用于單一成分的藥代動力學研究多次給藥時，還可計算出：

（１）穩態血藥濃度（Css，坪

中藥及其復方成分復雜，進入體內產生藥效的成分可能多樣，其體內的藥代動力學行為也各不相同A，B，C，D，E，F為各種成分中藥及其復方成分復雜，進入體內產生藥效的成分可能多樣，其體

如何對中藥及其復方中多種成分或“活性分子群”進行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學地對中藥復方進行藥代動力學研究，正是目前探索的問題—提出整合藥動學假說如何對中藥及其復方中多種成分或“活性分子群”進行吸收、分布2.中藥時效關系

藥物的時效關系取決于時量關系，尤其是直接取決于藥物作用靶部位的時量關系

化學藥：通過時量關系推測時效關系

中藥及其方劑：因難以測定血藥濃度，故測定

體內效應（藥效和毒效）探求中藥的時效關系，

再間接推算藥物的時量關系

－－是我國學者提出的“生物效應法”2.中藥時效關系3.中藥時量關系和時效關系的聯合研究

中藥復方單獨進行時量關系或時效關系研究，均難于全面合理地闡明中藥復方的藥代動力學規律，因此有學者將這兩種方法結合起來：建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統一模型，探討血藥濃度為指標的PK與以生物效應為指標的PD的相關性研究3.中藥時量關系和時效關系的聯合研究

中藥復方單獨進行時§２中藥藥動學的基本特點一、中藥藥動學的辨證觀思想

多種假說：“證治藥動學”、“辨證藥動學”

實驗：GC法測定速效救心丸中冰片在冠心病穩定性心絞痛患者體內的血藥濃度，結果：

冠心病人的AUC顯著增加，Cmax明顯高于健康人

原因：冠心病心絞痛在中醫辨證屬胸痹的范疇，

患者由于血管狹窄、血液黏度增高、血流

減慢

在服用冰片后，冰片在其體內的轉運速率

和代謝速度比在正常人體內慢，結果使得

血藥濃度增高和AUC值增大

§２中藥藥動學的基本特點一、中藥藥動學的辨證觀思想二、中藥藥動學的整體觀思想如：單味藥（當歸）與復方（當歸芍藥散）－－測定阿魏酸體內藥代動力學變化結果：

１.相同：符合二室模型，Tmax、t1/2無較大差異

2.明顯不同：復方的Cmax和AUC較高，CL較低結論：★當歸芍藥散能增加阿魏酸吸收，提高生物利用度★當歸芍藥散在臨床配伍用藥具有合理性二、中藥藥動學的整體觀思想三、中藥藥動學的差異性

（一）種屬差異

如：以大黃素進行藥代動力學實驗，結果發現：

掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿Tmax6h8h（二）個體差異

年齡、性別、精神狀態、體質三、中藥藥動學的差異性掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿四、中藥時效關系的不明確性

中藥粗制劑成分復雜，時效關系不明，如何確定中藥何時達峰呢？

粗略估算：

起效較快的中藥：給動物灌胃后1～2h內采血

起效較慢的中藥：每天2次灌胃，連續給藥5天，

第6天給藥1次后1～2h采血

－－可獲得較高的血藥濃度四、中藥時效關系的不明確性五、中藥量效關系的復雜性

有效成分：量效關系較明確

如：附子中去甲烏藥堿

濃度：1×10-9～5×10-8g/mL，

蟾蜍離體心臟收縮幅度增加：22%～98%

心排出量增加：15%～80%大多數中藥尤其是粗制劑：量效關系很難發現

★實驗方法學的問題

★中藥存在作用的對抗性成分

大鼠iv.刺人參皂苷平均動脈壓10mg/kg↓30、100mg/kg↑五、中藥量效關系的復雜性大多數中藥尤其是粗制劑：量效關系很難§３中藥藥動學研究方法一、中藥體內過程研究方法1.吸收研究方法

中藥常口服給藥，胃腸道是主要的吸收途徑研究方法：在體腸回流法、在體腸灌流法

外翻腸囊法、

腸襻法

分離腸黏膜法、Caco-2細胞模型法§３中藥藥動學研究方法一、中藥體內過程研究方法2.分布研究方法

測定吸收相、平衡相、分布相和消除相各組織臟器的藥物濃度

如馬錢子體內的分布實驗：

√給藥方法：小鼠灌胃和腹腔注射

√取不同時間的血液、心、肝、脾、肺、腎、腦

、肌肉等組織和器官，采用雙波長紫外分光光

度法檢測士的寧的含量

√結果：分布首位是心，其次為腎、肺、腦、肝

、肌肉、脾，最后為血液2.分布研究方法3.代謝研究方法（1）體內代謝研究方法

中藥給藥后，可對整體動物的血、尿、糞或膽汁等體液或組織進行分析

常用分析儀器：HPLC、紫外、紅外、質譜、核磁共振等方法對有效成分的代謝物進行分析，闡明代謝物的結構，推斷可能的代謝途徑（2）體外代謝研究方法

①肝微粒體體外溫孵法

②重組P450酶體外溫孵法

③肝細胞體外溫孵法

④離體肝灌流法

⑤肝切片法3.代謝研究方法4.排泄研究方法（1）尿和糞便的排泄

收集一段時間的尿、糞便，測定其濃度，即可獲

得中藥從尿、糞便的排泄情況（2）膽汁排泄

動物麻醉后作膽管插管引流，待動物清醒后以各

種途徑給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁

，測定其中藥原形物及代謝物，以此可獲得中藥

從膽汁的排泄情況4.排泄研究方法二、中藥血藥濃度研究方法1.直接血藥濃度法

適合已分離提純的中藥活性成分－－與化學藥物研究相同2.中藥效應成分血藥濃度法

給予單味中藥或復方中藥，不同時間測定血中有

效成分濃度，計算這些成分的藥代動力學參數，

用以說明中藥單、復方的吸收、分布、代謝和排

泄等特點如：茵陳五苓散：6，7-二甲基香豆素為指標

銀黃制劑：黃芩苷和氯原酸為指標

小柴胡湯：甘草次酸和黃芩苷為指標二、中藥血藥濃度研究方法2.中藥效應成分血藥濃度法一室模型

C=C0e-Kt

lgC=lgC0-

求參數值1、K值⑴先在半對數坐標紙上數據描點，看是否為直線⑵若為直線，得斜率為–，截距為lgC。LgCt回歸方程：lg回歸方程：Lg

=a+bt

K=-2.303b

C0=10aCt一室模型C=C0e-KtlgC=lgC0

2、半衰期(halflife，t1/2)t1/2=

3、分布容積(Volumeofdistribution，V或Vd)V=

V可表示藥物的分布程度，稱之為表觀分布容積，而分布容積V隨體重而變化，如按單位體重表示，稱之分布系數ΔV

ΔV=2、半衰期(halflife，t1/2)t1/2=33.群體血藥濃度法

應用藥代動力學基本原理結合統計學分析研究某一

群體藥代動力學（populationpharmacokinetics

，PPK）的方法

★通常血藥濃度采樣只有幾個點，利用其稀疏數據

來研究群體的特征和變異性4.中藥毒代動力學血藥濃度法

運用藥代動力學的原理和方法定量地研究毒性劑量

下藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程

和特點，進而探討藥物毒性發生和發展的規律性

3.群體血藥濃度法

應用藥代動力學基本原理結合統計學分析研三、中藥生物效應研究方法（藥理效應法、毒理效應法、微生物法等）藥理效應法

以中藥的效應強度，包括量效關系、時效關系為基礎的藥代動力學研究方法★效量半衰期法

*T1/2β：血藥濃度半衰期

*T1/2E：生物半衰期或藥效半衰期

*T1/2ED：效量半衰期----體內有效藥量的半衰期

效量是指原形藥及其體內的具有相同藥理

活性的所有代謝產物的總量，且其代謝產

物的量是以原形藥的等效量表示的三、中藥生物效應研究方法方法與步驟1．建立量效曲線

將動物隨機分組，以臨床用藥的等效劑量為基礎，按適當的等比關系向上向下各取2～3個劑量按臨床給藥途徑給藥，紀錄各劑量組的藥物效應，以對數劑量為橫座標，藥物效應百分率的機率單位為縱座標，進行直線回歸，得回歸方程，Y=Ａd+ＢdX

Ａd、Ｂd分別為量效直線的截矩和斜率Y=Ａd+ＢdX方法與步驟將動物隨機分組，以臨床用藥的等效劑量為基礎，按

2．建立時效曲線

以臨床用藥的等效量(或ED80～ED90之間的劑量)給藥，給藥途徑與量效關系實驗相同，紀錄不同時間的效應。以效應的機率單位為縱座標，時間為橫座標，進行直線回歸，得回歸方程Y=Ａt+Ｂtt

Ａt、Ｂt分別為時效直線的截矩和斜率Y=Ａt+Ｂtt

2．建立時效曲線Y=Ａt+Ｂtt3．計算

效量半衰期T1/2ED=0.301Ａd/Ｂt

體內有效藥量的消除速率常數KED＝－2.303Ｂt／Ｂd3．計算四、PK-PD結合研究方法有學者：通過構建藥動學網絡和藥效學網絡體系，研究

中藥藥動學

★以大鼠冠脈結扎引起急性心肌缺血為病理模型

以肌鈣蛋白T（cTnT）、高半胱氨酸（Hcy）、

還原型谷胱甘肽（GSH）等為體內生物標志物，

考察丹參素對cTnT、Hcy、GSH的體內變化

四、PK-PD結合研究方法有學者：通過構建藥動學網絡和藥效學結果：

丹參素對GSH的影響最大，其次是cTnT和Hcy

通過神經網絡的PK-PD結合模型來研究和評價丹參

素的心血管活性，發現其具有多靶點的作用特征結果：學習要求

了解中藥的體內過程、中藥藥動學的基本特點及研究方法。思考題

1.吸收、分布、消除定量參數2.中藥藥動學的基本特點3.中藥藥動學的研究方法4.中藥藥動學研究的局限學習要求第五章

中藥藥動學第五章中藥藥動學(PharmacokineticsofTraditionalChineseMedicine，PKofTCM）:

是在中醫藥理論的指導下借助于動力學原理，研究中藥單、復方及中藥活性成分、組分在體內的吸收、分布、代謝、排泄的動態變化規律及其體內時量-時效關系，并用數學函數加以定量描述的一門學科

§１

中藥藥動學概述研究意義:

1.揭示中藥的作用機制及藥效的物質基礎，有

助于闡明中醫藥傳統理論的科學內涵2.闡明方劑組方原理及配伍規律

3.指導中藥制劑的工藝篩選、質量評定及劑型

改革，為中藥新藥研制提供研究思路

4.指導中醫臨床用藥，為優化給藥方案提供依

據

5.使中藥更易被世界醫學所理解，促進中西醫

文化的交流中藥藥動學(PharmacokineticsofTrad一、中藥的體內過程跨膜轉運

中藥在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程中，

首要環節是跨膜轉運

*跨膜轉運有兩種形式：被動轉運和主動轉運一、中藥的體內過程弱酸性藥物弱堿性藥物

HAH++A-BH+H++B[H+][A-][H+][B]

Ka=Ka=[HA][BH+][A-][BH+]10pH-pKa=10pH-pKa=[HA][B]

當[HA]=[A-]或[B]=[BH+]時，pH=pKa。所以pKa：藥物在溶液中50%離子化時的pH值*中藥成分復雜，又很難確定其pKa，故研究中藥的跨膜轉運難度較大弱酸性藥物弱堿性藥物*中藥

如：采用Caco-2細胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉運機制，結果發現川陳皮素的跨膜轉運主要是被動擴散，并在轉運過程中存在P-糖蛋白（P-gp）的外排作用＊Caco-2細胞來源于人體結腸腺癌細胞，能分化成上皮樣單層細胞，其滲透特征與小腸類似，故可作為研究小腸上皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型如：采用Caco-2細胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉運機制，2.吸收

中藥大部分為血管外途徑給藥，其中口服是最常用的給藥方法

研究內容：吸收量

吸收機制

吸收速率

生物利用度

影響吸收的因素等

中藥成分復雜，存在著可吸收和不可吸收的部分實驗：大鼠在體小腸原位灌注法，發現附子總生物堿中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿在大鼠小腸內的吸收屬于一級吸收動力學過程2.吸收實驗：大鼠在體小腸原位灌注法，發現附子總生物堿中3.分布

藥物（中藥可吸收成分）在體內分布大多是不均勻的，這主要取決于血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素

研究內容：與血漿蛋白結合的情況

分布的速度與數量和分布范圍

組織的親和力

各種屏障效應等3.分布

4.代謝大多數脂溶性藥物（中藥中可吸收成分）主要在肝臟代謝，部分也可在其他組織，被有關的酶催化而進行化學變化

研究內容：代謝途徑及相關的代謝酶

代謝產物及其有無活性或毒性現象

肝藥酶誘導或抑制現象

肝功能不全時對藥物轉化的影響

中藥腸菌代謝情況4.代謝

代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結合

代謝結果：（1）代謝物活性降低

葛根素的代謝產物為大豆黃素4’，7-二-O-硫酸鹽、大

豆黃素7-O-β-D’-葡萄糖醛酸苷、大豆黃素4’-O-硫酸鹽、

大豆黃素而失效（2）形成活性代謝物

★經腸道菌群代謝形成活性代謝物后發揮作用，如大黃結

合性蒽苷需在大腸內細菌酶的作用下水解為苷元，刺激

大腸黏膜下神經叢使腸蠕動增加而發揮瀉下作用

★在肝臟或其他組織代謝后產生活性代謝物發揮作用，如

天麻中的天麻素吸收入血后分解為天麻苷元，發揮鎮靜、

抗驚厥作用代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結合

代謝結果：5.排泄

中藥可吸收成分在體內經吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產物經不同途徑排出體外

研究內容：主要排泄途徑如經尿、糞、膽汁排泄

的比例及排泄速率

尿中有效成分的原型和/或活性代謝物

有無腎小管主動分泌和被動再吸收

腎功能不全時對排泄的影響

經膽汁排泄的藥物有無肝腸循環如：人口服中藥復方麻黃湯煎液，發現：麻黃生物堿除一小部分的甲基麻黃堿以原形排泄外，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿則主要經代謝后從尿液排出5.排泄如：人口服中藥復方麻黃湯煎液，發現：麻黃生物堿除

二、中藥體內藥量動態變化規律

中藥中可吸收成分在體內的吸收、分布、代謝、排泄使其在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發生著變化，這些變化是一個隨時間變化的動力學過程為描述這種動態變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動力學模型，建立數學方程，然后計算出藥動學參數二、中藥體內藥量動態變化規律

1.中藥時量關系

以時間為橫坐標，藥物的數量（如血中藥量、血藥濃度、累計尿藥量）為縱坐標，繪制出反應藥物（中藥）時量關系的曲線，以闡明藥物的體內過程動態變化規律

A：靜脈注射

B：血管外給藥1.中藥時量關系A：靜脈注射基本參數（1）吸收定量參數

吸收速率常數（Ka）：反映吸收的快慢情況

生物利用度（F）：吸收利用的程度

藥峰濃度（Cmax）：指給藥后達到的最高血藥濃度

藥峰時間（Tmax）：指給藥后達到峰濃度所需的時間

吸收半衰期（t1/2Ka）

血藥濃度曲線下面積（AUC）（2）分布定量參數

表觀分布容積（Vd）：表示藥物在體內分布程度的

假想容積，可反映中藥分布

的特點基本參數（1）吸收定量參數（3）消除定量參數

消除速率常數（Ke）：指單位時間內藥物消除的

百分率，可反映消除的快

慢，Ke大，消除速率越快

消除半衰期（t1/2）：一般指血漿半衰期，也反

映藥物消除的快慢程度，

與Ke關系式為：

t1/2=0.693/Ke

清除率（CL）：指體內各消除器官（腎、肝、

膽…）在單位時間內有多少體液

中的藥物被清除。它也反映藥物

消除的快慢，與Ke、Vd的關系為

CL=Ke×Vd

平均滯留時間（MRT）（3）消除定量參數

多次給藥時，還可計算出：

（１）穩態血藥濃度（Css，坪值）：是藥物多次

給藥后血藥濃度上升達到穩態水平時的濃

度，一般需經4-5個t1/2基本達到穩態水

平，此時的血藥濃度呈水平波動，故有最

大穩態血藥濃度和最小穩態血藥濃度之分（２）平均坪值濃度（）：是指穩態時間隔τ

內的血藥濃度在最大和最小之間的“平

均”值，若在單位時間內用藥量不變，不

論如何分次給藥，穩態水平的均值是不變的（３）負荷劑量（Xo*）：首次給藥就能達到穩態

血藥濃度的劑量這些參數的測定主要適用于單一成分的藥代動力學研究多次給藥時，還可計算出：

（１）穩態血藥濃度（Css，坪

中藥及其復方成分復雜，進入體內產生藥效的成分可能多樣，其體內的藥代動力學行為也各不相同A，B，C，D，E，F為各種成分中藥及其復方成分復雜，進入體內產生藥效的成分可能多樣，其體

如何對中藥及其復方中多種成分或“活性分子群”進行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學地對中藥復方進行藥代動力學研究，正是目前探索的問題—提出整合藥動學假說如何對中藥及其復方中多種成分或“活性分子群”進行吸收、分布2.中藥時效關系

藥物的時效關系取決于時量關系，尤其是直接取決于藥物作用靶部位的時量關系

化學藥：通過時量關系推測時效關系

中藥及其方劑：因難以測定血藥濃度，故測定

體內效應（藥效和毒效）探求中藥的時效關系，

再間接推算藥物的時量關系

－－是我國學者提出的“生物效應法”2.中藥時效關系3.中藥時量關系和時效關系的聯合研究

中藥復方單獨進行時量關系或時效關系研究，均難于全面合理地闡明中藥復方的藥代動力學規律，因此有學者將這兩種方法結合起來：建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統一模型，探討血藥濃度為指標的PK與以生物效應為指標的PD的相關性研究3.中藥時量關系和時效關系的聯合研究

中藥復方單獨進行時§２中藥藥動學的基本特點一、中藥藥動學的辨證觀思想

多種假說：“證治藥動學”、“辨證藥動學”

實驗：GC法測定速效救心丸中冰片在冠心病穩定性心絞痛患者體內的血藥濃度，結果：

冠心病人的AUC顯著增加，Cmax明顯高于健康人

原因：冠心病心絞痛在中醫辨證屬胸痹的范疇，

患者由于血管狹窄、血液黏度增高、血流

減慢

在服用冰片后，冰片在其體內的轉運速率

和代謝速度比在正常人體內慢，結果使得

血藥濃度增高和AUC值增大

§２中藥藥動學的基本特點一、中藥藥動學的辨證觀思想二、中藥藥動學的整體觀思想如：單味藥（當歸）與復方（當歸芍藥散）－－測定阿魏酸體內藥代動力學變化結果：

１.相同：符合二室模型，Tmax、t1/2無較大差異

2.明顯不同：復方的Cmax和AUC較高，CL較低結論：★當歸芍藥散能增加阿魏酸吸收，提高生物利用度★當歸芍藥散在臨床配伍用藥具有合理性二、中藥藥動學的整體觀思想三、中藥藥動學的差異性

（一）種屬差異

如：以大黃素進行藥代動力學實驗，結果發現：

掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿Tmax6h8h（二）個體差異

年齡、性別、精神狀態、體質三、中藥藥動學的差異性掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿四、中藥時效關系的不明確性

中藥粗制劑成分復雜，時效關系不明，如何確定中藥何時達峰呢？

粗略估算：

起效較快的中藥：給動物灌胃后1～2h內采血

起效較慢的中藥：每天2次灌胃，連續給藥5天，

第6天給藥1次后1～2h采血

－－可獲得較高的血藥濃度四、中藥時效關系的不明確性五、中藥量效關系的復雜性

有效成分：量效關系較明確

如：附子中去甲烏藥堿

濃度：1×10-9～5×10-8g/mL，

蟾蜍離體心臟收縮幅度增加：22%～98%

心排出量增加：15%～80%大多數中藥尤其是粗制劑：量效關系很難發現

★實驗方法學的問題

★中藥存在作用的對抗性成分

大鼠iv.刺人參皂苷平均動脈壓10mg/kg↓30、100mg/kg↑五、中藥量效關系的復雜性大多數中藥尤其是粗制劑：量效關系很難§３中藥藥動學研究方法一、中藥體內過程研究方法1.吸收研究方法

中藥常口服給藥，胃腸道是主要的吸收途徑研究方法：在體腸回流法、在體腸灌流法

外翻腸囊法、

腸襻法

分離腸黏膜法、Caco-2細胞模型法§３中藥藥動學研究方法一、中藥體內過程研究方法2.分布研究方法

測定吸收相、平衡相、分布相和消除相各組織臟器的藥物濃度

如馬錢子體內的分布實驗：

√給藥方法：小鼠灌胃和腹腔注射

√取不同時間的血液、心、肝、脾、肺、腎、腦

、肌肉等組織和器官，采用雙波長紫外分光光

度法檢測士的寧的含量

√結果：分布首位是心，其次為腎、肺、腦、肝

、肌肉、脾，最后為血液2.分布研究方法3.代謝研究方法（1）體內代謝研究方法

中藥給藥后，可對整體動物的血、尿、糞或膽汁等體液或組織進行分析

常用分析儀器：HPLC、紫外、紅外、質譜、核磁共振等方法對有效成分的代謝物進行分析，闡明代謝物的結構，推斷可能的代謝途徑（2）體外代謝研究方法

①肝微粒體體外溫孵法

②重組P450酶體外溫孵法

③肝細胞體外溫孵法

④離體肝灌流法

⑤肝切片法3.代謝研究方法4.排泄研究方法（1）尿和糞便的排泄

收集一段時間的尿、糞便，測定其濃度，即可獲

得中藥從尿、糞便的排泄情況（2）膽汁排泄

動物麻醉后作膽管插管引流，待動物清醒后以各

種途徑給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁

，測定其中藥原形物及代謝物，以此可獲得中藥

從膽汁的排泄情況4.排泄研究方法二、中藥血藥濃度研究方法1.直接血藥濃度法

適合已分離提純的中藥活性成分－－與化學藥物研究相同2.中藥效應成分血藥濃度法

給予單味中藥或復方中藥，不同時間測定血中有

效成分濃度，計算這些成分的藥代動力學參數，

用以說明中藥單、復方的吸收、分布、代謝和排

泄等特點如：茵陳五苓散：6，7-二甲基香豆素為指標

銀黃制劑：黃芩苷和氯原酸為指標

小柴胡湯：甘草次酸和黃芩苷為指標二、中藥血藥濃度研究方法2.中藥效應成分血藥濃度法一室模型

C=C0e-Kt

lgC=lgC0-

求參數值1、K值⑴先在半對數坐標紙上數據描點，看是否為直線⑵若為直線，得斜率為–，截距為lgC。LgCt回歸方程：lg回歸方程：Lg

=a+bt

K=-2.303b

C0=10aCt一室模型C=C0e-KtlgC=lgC0

2、半衰期(halflife，t1/2)t1/2