2022年混合性結締組織病診斷及治療指南

中華醫學會風濕病學分會混合性結締組織病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)是一種血清中有高滴度的斑點型抗核抗體(ANA)和抗u1RNP(nRNP)抗體，臨床上：有雷諾現象、雙手腫脹、多關節痛或關節炎、肢端硬化、肌炎、食管運動功能障礙、肺動脈高壓等特征的臨床綜合征。局部患者(SSc(SLE(PM／DM)、類風濕關節炎(RA)。該病病因及發病機制尚不明確。目前認為B細胞的高反響性導致高μl-70000抗體，外周血中抗μl-70000反響性T1-7000原的自身免疫以及與人類白細胞抗原(HLA)-DRBl*04／*15的遺傳學相關因素參與MCTD發病。我國MCTD發病率不明，但并非少見。患者可表現出組本錢疾病的各種結締組織病(SLE、SSc、PM／DM或RA)的臨床病癥，然而MCTD具有的多種臨床表現并非同時消滅，重疊u1RNP抗體相關的常見臨床表現是雙手腫脹、關節炎、雷諾現象、炎性肌病和指端硬化等。早期病癥：大多數患者有易疲乏、肌痛、關節痛和雷諾現象。假設患者消滅手或手指腫脹、高滴度斑點型ANA時，應認真隨診。未分化結締組織病(UCTD)患者假設消滅高滴度抗u1RNP抗體預示以后可能進展腦膜炎、指趾壞疽、高熱、急性腹痛和三叉神經病。發熱：不明緣由發熱可能是MCTD最顯著的臨床表現和首發病癥。60％患者最終進展成典型的關節炎，常伴有與RA相像的畸形，如尺側偏斜、50％～70％患者的類風濕因子(RF)陽性。MCTD頰黏膜潰瘍、枯燥性復合性口生殖器潰瘍、青斑血管炎、皮下結節.和鼻中隔穿孔。MCTDMCTD相關的炎性肌病在臨床和組織學方面與特發性炎性肌病(IIM)相像，兼有累及血管的DM和細胞介導的PMMCTD相關多發性肌炎的患者可消滅高熱。心臟：心臟全層均可受累。20％的患者心電圖(ECG)不正常，最10％～30期肺動脈壓>25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。75％3％～50％的患者可發生間質性肺病，早期病癥有干咳、呼吸困難、胸膜炎性胸痛。高區分率CT(HRCT)是診斷間質性肺病最敏感的檢查方法，99Tcm-二乙烯三胺戊乙酸(DTPAHRCT的最常見經治療的間質性肺病通常會進展，4年隨訪中25％的患者可進展為嚴峻肺間質纖維化。如前所述，肺動脈高壓是MCTD最嚴峻的肺并發癥。MCTD由于肺小動脈內膜增生和中膜肥大所致。腎臟：25％患者有腎臟損害。高滴度的抗u1RNP抗體對布滿性腎變很少發生，通常為膜性腎小球腎炎，有時也可引起腎病綜合征，但腎危象類似。60％～80％2／3蠕動減弱，自身免疫性肝炎、吸取不良綜合征等。腹痛可能是由于腸蠕動減退、漿膜炎、腸系膜血管炎、結腸穿孔或胰腺炎等所致。神經系統：中樞神經系統病變并不是本病顯著的臨床特征。與SSc菌性腦膜炎也叮能是一種對非甾類抗炎藥(尤其是舒林酸和布洛芬)ulRNP疾患是腦出血。其他神經系統受累包括癲癇樣發作、器質性精神綜合征、多發性四周神經病變、腦栓塞和腦出血等。血管：雷諾現象幾乎是全部患者的一個早期臨床特征。中小血管內膜輕度增生和中層肥厚是MCTDMCTD患者中等血管襻擴張和缺失的模式與SSc患者的表現一樣。73％患者可見“灌木叢型”(bushypattern)的形態。45％患者抗內皮細胞抗體陽性，攜帶此抗體的患者易發生肺部病變和自發流產。抗ulRNP抗體可誘導內皮細胞釋放致炎細胞因子，在血管病變中起致病作用。血液系統：75％的患者有貧血。60％的患者Coombs試驗陽性。75％的患者可有以淋巴細胞系為主的白細胞削減，這與疾病活動有關。血小板削減、血栓性血小板削減性紫癜、50％患者RFA2／RA33關。抗心磷脂抗體(ACL)或狼瘡抗凝物均有報道。(SS本甲狀腺炎)和長期的聲音嘶啞。1/3患者有發熱、全身淋巴結腫大、肝脾腫大。診斷要點診斷及標準：對有雷諾現象、關節痛或關節炎、肌痛、手腫脹的ANA和高滴度抗u1RNP抗體陽性，而抗Sm抗體陰性者.要考慮MCTDu1RNP抗體是診斷MCTD必不行少的條件。假設抗Sm抗體陽性，應首先考慮SLE。目前尚無MCTD的(ACR)Alarcon-Segovia(1986年)和Kahn(1991年)提出的2個診斷標準敏感性和特異性最高(分別為62.5％～81.3％和86.2％)，見表1。局部患SLE或RA；在長期隨診中仍有50％以上的患者符合MCTD的診斷標準。表1MCTD診斷標準工程Alarcon-Segovia標準Kahn標準血清學標準抗μ1RNP≥1:1600(血凝法)μ1RNP抗體，相應斑點型ANA滴度≥1:1200臨床標準1.手腫脹1.手指腫脹滑膜炎 2.滑膜炎肌炎〔生物學或組織學證明〕 3.肌炎雷諾現象 4.雷諾現象肢端硬化確證標準 血清學標準及至少3條臨床標準， 血清學標準及至少3條臨床標準，必需包括滑膜炎或肌炎 必需包括滑膜炎或肌炎結締組織病鑒別。依據ACR或傳統分類標準，對典型的布滿性結締組織病診斷并不困難。MCTD患者存在高滴度斑點型ANA和抗u1RNP抗體，把臨床上具有SLE、SSc、PM／DM等重疊病癥，無腎損害，血清學檢查有高滴度斑點型ANA及高滴度抗u1RNP締組織病中區分出來，有著確定的臨床意義。此外，MCTD可能在某一時期以SLESSc或PM／DMRA樣病癥為主要表現，或最終轉為某一特定的結締組織病。因此，即使對已確診為MCTD的患者，仍要親熱觀看病情進展。MCTDUCTD、硬皮病重疊綜合征、肌l2個可疑的臨床和試驗室特征，如有雷諾現象，伴有或不伴有不行解釋的多關節痛和ANAMCTD，在這種UCTDSSc(可發生在SSc)與其他結締組織病的重疊表現和SSc1種或多種如多關節炎、雷諾現象、指端硬化、近掌指關節硬化、手指典型SScF端或小腸運動減弱等疾病特征或特異性自身抗體(包括抗合成酶抗體和硬皮病相關自身抗體)。治療方案與原則SLEPM／DMRA和SSc的治療原則為根底。①疲乏、關節和肌肉痛者，可應用非甾體抗炎藥、抗瘧藥、小劑苗潑尼松(<10mg/d)。②以關節炎為主要表現者，輕者可應用非甾體抗炎藥，重癥者加用抗瘧藥或甲氨蝶呤或腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。③雷諾現象：留意保暖，避開手指外傷和使用β-受體阻滯劑、戒煙等。應用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如硝苯地平(nifedipine)，每日30mg；α-受體阻滯劑，如哌唑嗪(prazosin〕④急性起病的指壞疽：局用硝酸鹽類藥物；輸注前列環素；可使用內皮素受體拮抗劑，如波生坦(bosentan〕⑤以肌炎為主要表現者，賜予潑尼松1～1.5mg.kg-1.d-1(IVIG)⑥肺動脈高壓是MCTD如卡托普利12.5～25mg，每日2-3次；酌情使用內皮素受體拈抗劑，口服波生坦。伴有病癥的肺動脈高壓：靜脈注射前列環素、應用ACEI、抗凝、內皮素受體拮抗劑，口服波生坦；酌情使用西地那非。⑦腎臟病變者、膜性腎小球腎病：ACEI或小劑量阿司匹林聯合雙15～60mg/d，加環磷酰胺沖擊治療每個月1次或瘤可寧(chlorambucil)每日給藥。腎病綜合征：單獨應用栓形成并發癥；ACEI15～60mg/d，加環磷酰胺沖擊治療每個月1次或瘤可寧每日給藥。必要時可進展透析。⑧食管功能障礙者，吞咽困難：輕者無需治療；伴反流者應用質子泵抑制劑，嚴峻者使用抑酸與促動藥聯和治療；內科治療無效者，可實行手術治療。腸蠕動減退：使用胃腸促動藥，如甲氧氯普胺。小腸細菌過度生殖可應用四環素、琥乙紅霉素。胃灼熱、消化不良：上升床的H

受體阻斷藥、質子泵2抑制劑；酌情使用甲氧氯普胺和抗幽門螺桿菌藥物。⑨心肌炎：試用糖皮質激素和環磷酰胺，避開應用地高辛。不完全心傳導阻滯：避開應用氯喹。在使用上述藥物時應定期查血、尿常規，肝、腎功能.避開不良反響。預后和轉歸：既往認為MCTD預后相對良好且對皮質激素治療顯效。目前已明確。攜帶高滴度抗ulRNP抗體者較少發生嚴峻腎臟并發癥和危及生命的神經系統病變；由此而言，MCTD比SLE預后良好。但MCTD患者死亡的主要緣由。心肌Sharp’s爭論組隨訪47例MCTD患者29年，62％的患者預后良好，38％的患者疾病持續活動，死亡的11例(23％)患者中9例與肺動脈高壓相關，2例與MCTD示，