系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡上海中醫藥大學附屬曙光醫院胥曉芳系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病。具有兩個特征：血清中有多種自身抗體（特別是抗核抗體）的存在；病變累及全身多種器官，尤其是皮膚和腎臟。本病育齡女性多見男女比例為7～9：1發病年齡多為15～25歲也見于兒童及老人美國發病率約為50/10萬人中國上海普查結果較西方國家高平均為41/10萬人女性為113.33/10萬人病因和發病機理一、遺傳SLE為多基因遺傳病SLE的s等于20（s＝同胞患病危險率人群患病頻率）SLE鼠模型的連鎖分析鑒別出至少16個疾病易感區域人類基因組掃描分析發現至少有8個疾病易感區域與遺傳有關的依據：1、同卵雙胎發病率40%，異卵雙胎僅約3%。2、患者家族中患病率增高（13%）。3、易感基因如HLA-DR2/DR3等，在患者發生頻率高于正常人。二、性激素雌激素會損害T細胞的反應性；能平行抑制細胞免疫，增加自身抗體的產生。三、環境因素1、紫外線誘發光敏感；誘導角質細胞產生細胞因子；影響T細胞的活化。2、可疑刺激因素感染藥物飲食

易感基因（常為多種）

觸發因素（可能的環境因素）高活性T細胞高活性B細胞異常的調節機制病理性自身抗體病理性免疫復合物毒性自身反應性T細胞（持續存在）實驗室檢查系統性紅斑狼瘡的自身抗體（1）

抗原分子特征陽性率有關疾病

雙鏈DNAds-DNA60-70%SLE[I131DNA結合(Farr)

試驗法>20%為陽性]組蛋白H1,H2a,H2b,70%藥物性狼瘡標記抗體

H3,H4(95-100%)*RA(15-20%)Sm蛋白質28KD(B),29KD(B‘),16KD(D),20-30%SLE標記性抗體13.5KD(E)系統性紅斑狼瘡的自身抗體（2）

抗原分子特征陽性率有關疾病核RNP(U1RNP)蛋白質68KD,30-40%SLE,33KD(A)**MCTD(95-100%)22KD(C)

SS-A/Ro蛋白質60KD,30-40%SLE,***SS(60-70%)52KD

SS-B/La蛋白質46KD,10-15%SS標記性抗體

48KD(50-60%),SLE

核糖體(+)RNP蛋白質38KD,16KD10%SLE(P蛋白)15KD注:*RA=類風濕關節炎**MCTD=混合性結締組織病***SS=干燥綜合征系統性紅斑狼瘡

臨床表現全身癥狀90%患者在病程中有發熱，以長期低、中度熱常見。其它：疲倦、乏力、體重減輕。關節肌肉85%有關節痛（指、腕、膝等）、關節極少變形、X線正常。肌痛、肌炎。皮膚與粘膜80%有皮膚損害，包括面部紅斑、盤狀紅斑、光敏感、脫發、網狀青斑、雷諾氏現象、口腔潰瘍等。腎臟幾乎所有患者腎組織均有病理改變，但有臨床表現者約75%。可表現為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓、氮質血癥等。以慢性腎炎及腎病綜合征較多見。心血管以心包炎最多見。嚴重者可有心肌炎、心力衰竭。周圍血管病變如血栓性靜脈炎亦多見。肺胸膜炎約35%，多為中等量胸腔積液，雙側多見。間質性肺炎最多見。嚴重者可出現出血性肺泡炎，死亡率很高。神經系統可累及神經系統任何部位，以中樞神經系統最多見。精神障礙及行為異常，可出現幻覺、猜疑、妄想等。癲癇發作。其它如偏癱、脊髓炎、顱神經及周圍神經病變等。?凡有中樞神經系統癥狀者均提示病情活動、嚴重。?中樞狼瘡應與腦部感染，特別是結核性腦炎相鑒別。?腦脊液特點：35%異常，壓力高/蛋白高/白細胞輕度增多；葡萄糖量極少降低。?輔助檢查：腦CT或MRI，腦電圖。消化系統30%患者有食欲減退、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等。與腸壁及腸系膜血管炎有關。40%肝功能異常。急腹癥，如腸穿孔、腸梗阻、胰腺炎等，預后較差。血液系統貧血：60%可有慢性貧血，其中10%屬溶血性貧血（網織紅增高，Coombs’試驗陽性）。白細胞或淋巴細胞減少：40%血小板減少：5%屬于難治性。脾臟及淋巴結腫大。SLE的臨床表現及其發生率（1）臨床表現仁濟醫院1295例（%）Dubois520例（%）1．發熱（已排除感染性及藥物熱：48.6

84**

2．關節及肌肉

1）關節炎和關節痛8392**2）肌痛13.248**3．心臟

1）各種心臟累及（心肌炎，心內膜炎，心衰等）17

20

2）心包炎與心包積液1031**4．呼吸系統

1）狼瘡性肺炎91**2）胸膜炎和胸腔積液9.345**5．皮膚黏膜

1）各種皮疹71.7722）蝶形紅斑46.357**3）脫發31.421**4）口腔或鼻黏膜潰瘍23.49**5）光敏感21.533**6）盤狀紅斑2.229**7）雷諾氏現象26.918**SLE臨床表現及其發生率(2)臨床表現仁濟醫院1295例（%）Dubois520例（%）6．蛋白尿（>0.5g/d）42.4467．消化系統

1）腹痛腹瀉（頑固性，抗感染治療無效）2.6

19**

2）腹水（除外低蛋白血癥及感染性所致）1.1

11**

8．血液及淋巴系統

1）貧血（Hb<11g）49.957**2）白細胞下降（<4000/mm3）25

43**

3）血小板下降（<10萬/mm3）33.5

7**

4）淋巴結腫大9.459**9．神經系統

1）CNS損害所有類型9.726**2）精神異常3.912**3）癲癇發作5.814**注：**p<0.01SLE血清學改變及其發生率血清學表現仁濟醫院1295例%Pistiner463例%ANA陽性90.596**高滴度抗ds-DNA抗體5340**補體C3下降或CH50下降3139**抗Sm抗體陽性23.36**抗SSA抗體陽性2919**抗RNP抗體陽性30.314**Acl陽性1038**注：**p<0.01風濕科醫生對SLE患者應做些什麼？1.確診SLE2.評估SLE疾病嚴重程度和活動性3.擬訂SLE常規治療方案4.處理難控制的病例5.搶救SLE危重癥6.處理或防治藥物副作用7.參與處理SLE病人面對的特殊情況，如妊娠、手術等系統性紅斑狼瘡的診斷美國SLE診斷標準(美國風濕病學會1982年修訂)

頰部紅斑

盤狀紅斑

光過敏

口腔潰瘍

關節炎

漿膜炎

腎臟病變

神經系統異常

1)癲癇2)精神病

血液學異常

1)溶血性貧血伴網織紅細胞增多；2)白細胞減少,<4000/mm3；3)淋巴細胞少，<15000/mm3；4)血小板減少,少于100000/mm3

免疫學異常

1)LE細胞陽性；2)抗dsDNA抗體陽性；3)抗Sm抗體陽性；4)梅毒血清試驗假陽性

抗核抗體

我國SLE診斷標準(上海風濕病學會1987)1.蝶形紅斑或盤狀紅斑 2.光敏感 3.口腔粘膜潰瘍 4.非畸形性關節炎或多關節痛 5.胸膜炎或心包炎 6.癲癇或精神癥狀 7.蛋白尿、管型尿或血尿8.白細胞<4×109/L或血小板<100×109/L或溶血性貧血9.IFANA(+)10.抗ds-DNA抗體(+)或LE細胞現象11.抗Sm抗體(+) 12.C3降低13.皮膚狼瘡帶試驗(非皮損部位)(+)或腎活檢(+)

符合上述13項中任何4項者，可診斷為SLE。1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(1)ItemDefinitionMalarrashFixederythema,flatorraised,overthemalareminences,sparingthenasolabialfoldsDiscoidrashErythematousraisedpatcheswithadherentkeratoticscalingandfollicularplugging:atrophicscarringmayoccurinolderlesionsPhotosensitivitySkinrashasaresultofunusualreactiontosunlight,bypatienthistoryorphysicianobservationOralulcersOralornasopharyngealulceration,usuallypainless,observedbyaphysicianNonerosivearthritisInvolving2ormoreperipheraljoints,characterizedbytenderness,swelling,oreffusionPleuritisorpericarditisa.Pleuritis--convincinghistoryofpleuriticpainorrubheardbyaphysicianorevidenceofpleuraleffusion

OR

b.Pericarditis--documentedbyelectrocardiogramorruborevidenceofpericardialeffusion1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(２)Renaldisordera.Persistentproteinuria>0.5gmperdayor>3+ifquantitationnotperformed

OR

b.Cellularcasts--mayberedcell,hemoglobin,granular,tubular,ormixedNeurologicdisordera.Seizures--intheabsenceofoffendingdrugsorknownmetabolicderangement,e.g.,uremia,ketoacidosis,orelectrolyteimbalance

OR

b.Psychosis--intheabsenceofoffendingdrugsorknownmetabolicderangement,e.g.,uremia,ketoacidosis,orelectrolyteimbalanceHematologicdisordera.Hemolyticanemiawithreticulocytosis

OR

b.Leukopenia--<4,000/mm3on3

2occasionson3

OR

c.Lymphopenia--<1,500/mm;2occasions

OR

d.Thrombocytopenia--<100,000/mmintheabsenceofoffendingdrugs1997

updated1982ACRclassificationcriteriaforSLE(３)Immunologicdisordera.Anti-DNA:antibodytonativeDNAinabnormaltiter

OR

b.Anti-Sm:presenceofantibodytoSmnuclearantigen

OR

c.Positivefindingofantiphospholipidantibodiesbasedon:1)anabnormalserumlevelofIgGorIgManticardiolipinantibodies,2)apositivetestresultforlupusanticoagulantusingastandardmethod,or3)afalse-positivetestresultforatleast6monthsandconfirmedbyTreponemapallidumimmobilizationorfluorescenttreponemalantibodyabsorptiontestPositiveantinuclearantibodyAnabnormaltiterofantinuclearantibodybyimmunofluorescenceoranequivalentassayatanypointintimeintheabsenceofdrugSLE診斷的補充說明修訂后的分類標準去掉了臨床多已棄用的LE細胞項目；在抗磷脂抗體方面，除梅毒血清學假陽性外，增設了ACL、狼瘡抗凝物的內容，其他項目同1982年ACR標準.≥4/11，敏感性95%，特異性85%分類標準≠診斷標準區別“硬”證據(hardfinding)和“軟”證據(softfinding):e.g.腎小球腎炎+ANA高滴度陽性+dsDNA>40U/ml(Farr法），盡管僅3條，但基本可確診SLE。

可能與ＳＬＥ混淆的其他疾病未分化結締組織病干燥綜合征早期類風濕關節炎纖維肌痛綜合征合并ＡＮＡ陽性血小板減少性紫癜混合結締組織病原發性腎小球疾病血管炎鑒別診斷ＳＬＥ起病的不典型表現舉例１）原因不明的反復發熱；抗炎退熱治療往往無效；２）多發和反復發作的關節痛和關節炎，往往持續多年而不產生畸形；３）持續性或反復發作的胸膜炎、心包炎；４）抗生素或抗癆治療不能治愈的肺炎；５）不能用其他原因解釋的皮疹，網狀青紫，雷諾氏現象；６）腎臟疾病或持續不明原因的蛋白尿；７）血小板減少性紫癜或溶血性貧血；８）不明原因的肝炎；９）反復自然流產或突發深靜脈栓塞或血管阻塞性中風發作。ＳＬＥ病情活動性判斷

ＳＬＥ活動性的監測指征（１）病史

發熱

體重下降

疲乏

新出現的皮疹

脫發

胸膜性胸痛

關節腫痛查體

關節腫脹

紅斑

脫發口腔潰瘍

血管炎表現

眼底檢查

水腫

其他如心臟雜音*

ＳＬＥ活動性的監測指征（２）Investigations

血液：血常規(三系)，ＥＳＲ，ＣＲＰ，

生化：肝腎功能，電解質，蛋白電泳（α２）

尿檢：蛋白，紅細胞，管型

血清學：補體，抗體滴度

影象學：胸片，超聲心動輕型SLE表現關節炎口腔潰瘍皮疹胸膜炎其它：低熱、疲勞等重型SLE表現(1)心臟肺臟

冠狀動脈血管炎/或血管病

肺動脈高壓

Libman-Sacks心內膜炎

肺出血

心肌炎

肺炎

心包填塞

肺梗塞

惡性高血壓

肺萎縮（Shrinkinglung）

肺間質纖維化消化系統血液系統

腸系膜血管炎

溶貧

胰腺炎

粒細胞減少(WBC<1,000/mm3)

血小板減少(<50,000/mm3)腎臟

血栓性血小板減少性紫癜

腎小球腎炎持續不緩解

血栓形成（靜脈/或動脈）

急進性腎小球腎炎

腎病綜合征

重型SLE表現(2)神經系統

皮膚

抽搐

血管炎

急性意識障礙

彌漫性嚴重的皮損，潰瘍，大泡

昏迷

腦卒中

肌肉

橫貫性脊髓炎

嚴重肌炎

單神經炎/多神經炎

視神經炎

全身

精神性發作

高熱(非感染性，有衰竭表現）

脫髓鞘綜合征

國際上幾個SLE活動性判斷標準SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)SLAM(SystemicLupusActivityMeasure)BILAG(BritishIslesLupusAssessmentGroupindex),OUT(HenkJanOutscore)LACC(lupusactivitycriteriacount),其他：ECLAM(EuropeanConsensusLupusActivityMeasure),LAI(LupusActivityIndex),SIS(NationalInstitutesofHealthSLEIndexScore)SLEDAI積分癲癇8蛋白尿4精神癥狀8膿尿4器質性腦病8新出現的紅斑2顱神經病變8脫發2狼瘡性頭痛8粘膜潰瘍2視網膜病變8胸膜炎2腦血管意外8心包炎2血管炎8低補體血癥2關節炎4ds-DNA滴度升高2肌炎4發熱1管型尿4白細胞減少1血尿4血小板減少1SLE的治療SLE治療原則了解病情的嚴重性治療方案及劑量個體化評估風險/療效比率長期定時隨訪提高生活質量主要藥物非甾體類抗炎藥（NSAIDsA）抗瘧藥糖皮質激素免疫抑制劑/細胞毒藥物環磷酰胺驍悉環孢素A硫唑嘌呤其它：萊氟米特、雷公藤多甙等。糖皮質激素抑制多核細胞的遷移、吞噬功能及各種酶的釋放。抗淋巴細胞的增殖，影響細胞免疫及體液免疫。對Th細胞較B細胞影響更明顯。對NK細胞及細胞因子的作用。是目前治療的最主要的藥物。

抗瘧藥免疫機制：干擾抗原提呈細胞；抑制細胞因子產生(IL-2,6,TNF-α,γ-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白產生。非免疫機制：光濾過作用，吸收紫外線，參與黑色素代謝；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。環磷酰胺直接作用于DNA，使細胞死亡。可作用于每一個細胞周期，改變基因轉錄，影響淋巴細胞功能。大劑量抑制細胞免疫功能，在治療狼瘡中起著主要作用。其它機制：影響吞噬細胞的功能，對細胞亞群的影響等。驍悉抑制淋巴細胞增殖：對次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶可逆性抑制，抑制鳥嘌呤經典代謝途徑，對淋巴細胞選擇性抑制。抑制粘附分子的表達血管排異：血管內皮細胞及免疫炎癥反應。適應癥：激素/環磷酰胺治療無效；嚴重血尿；活檢血管病變嚴重；已有腎功能損害者。環孢素A抑制IL-2合成與釋放；抑制Ｔ輔助細胞的功能。可用于CTX無效的頑固性LN。控制V型LN效果好。對SLE引起的PLT減少及血管炎亦有效。*

SLE常用藥物及其副反應監測（1）藥物副反應評估基線監測系統回顧實驗室水楊酸,非甾類消炎藥胃腸道出血肝毒性腎毒性高血壓血常規尿常規肌酐AST,ALT黑便消化不良惡心嘔吐腹痛氣急浮腫血常規肌酐（每年）氯喹/羥基氯喹眼損害心臟*40歲以上或有眼部疾患者應予監測，有心臟病史者，特別是心動過緩或有傳導阻滯者忌用*視力改變心悸胸悶*每6-12月檢查眼底和視野EKG**ACR未包括

*

SLE常用藥物及其副反應監測（2）藥物副反應評估基線監測

系統回顧實驗室

糖皮質激素高血壓

高血糖

高血脂

低鉀血癥骨質疏松

無菌性骨壞死

白內障體重增加，水鈉潴留感染血壓,骨密度,血糖血鉀

膽固醇

甘油三脂HDL,LDL胸片*多尿,多飲，浮腫氣急血壓視力改變骨痛尿常規（尿糖，每3-6個月）血脂（每年）骨密度（每年）胸片*（每年）

環磷酰胺骨髓抑制

骨髓增生性疾病,惡性腫瘤

免疫抑制

出血性膀胱炎

繼發性不孕癥血常規尿常規骨髓抑制癥狀

血尿

不孕血、尿常規（每月）

SLE常用藥物及其副反應監測（3）藥物副反應評估基線監測

系統回顧實驗室

硫唑嘌呤骨髓抑制

（有呈超敏反應者，25mgqd×1W→急性骨髓抑制，粒缺）*肝毒性

淋巴增殖性疾病血常規

肌酐

AST，ALT骨髓抑制癥狀初用或增加劑量，每1-2周查血常規，之后每1-3月復查

AST（每年）

氨甲蝶呤骨髓抑制

肝毒性肝硬化肺浸潤，肺纖維化血常規胸片

HBV，HCVAST,白蛋白

膽紅素

肌酐骨髓抑制癥狀,氣急

惡心，嘔吐口腔潰瘍每4-8周血常規，

ASTorALT，白蛋白

血肌酐,尿常規肺HRCT*

輕型SLE的治療1.病人宣教

a.正確認識疾病

b.避免過多的紫外光暴露

c.避免過度疲勞

d.自我認識疾病活動的征象

e.配合治療，遵從醫囑

f.定期隨診2.必要時用鎮痛藥3.必要時用NSAIDs

(注意副作用:消化道潰瘍/出血,腎功能↓,肝酶↑,無菌性腦膜炎)4.局部激素治療皮疹(注：臉部盡量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用，不應超過數天）5.防紫外線用品(最小日光保護指數15)6.當自覺病情開始有活動跡象時，及時休息7.抗瘧藥治療(氯喹0.25qd×5d/wk，或羥氯喹0.2-0.4mg/d)(注意：用藥超過6個月者，應至少每年查眼底）8.小劑量激素治療(潑尼松≤10mg/d)*

狼瘡性腎炎的治療小劑量激素+環磷酰胺沖擊治療CTX劑量：每月一次，0.5-1g/m2一般6-12次后才得以控制。控制后可改為硫唑嘌呤50-100維持。CTX治療無效，應腎活檢，了解狼瘡性腎炎的可治性。如腎組織已廣泛纖維化并有腎功能衰竭，則考慮透析治療；如腎小球病變仍屬活動性，可考慮環孢素A或驍悉等治療。重癥ＳＬＥ的治療舉例**ACR未包括，經驗性總結，供參考急進性腎小球腎炎神經精神狼瘡（NPLE）難治性血小板減少性紫癜彌漫性出血性肺泡炎腸系膜血管炎急進性腎小球腎炎急性、進行性少尿、浮腫蛋白尿/血尿，低蛋白血癥，貧血腎功能進行性↓，血壓↑，K+↑，代H+B超：腎臟體積常增大（固縮腎預后差）腎臟病理往往呈：新月體（大/小，細胞/纖維性）腎炎，多為WHO的LN分型的Ⅳ型急進性腎小球腎炎的處理支持治療，糾正水電解質酸堿平衡紊亂、低蛋白血癥防治感染糾正高血壓，心衰，高血鉀等合并癥，保護重要臟器必要時短期血透支持評估SLE活動全身情況，有無治療反指征抓緊時機腎穿，判斷病理類型和急慢性指標，制定治療方案，對明顯活動、非腎臟纖維化/硬化等不可逆病變為主的病人，積極使用：激素≥2mg/kg/d，MP可用至500-1000mg/dCTX0.4-0.8q2w神經精神狼瘡（NPLE）ACR刊布的19種NPLE表現簡潔的分類*：彌漫性（高級皮層功能障礙）：多與抗神經元抗體、RibsomalP抗體相關；局灶性（神經定位體征）：分為兩類抗磷脂抗體陽性血管炎：常有全身血管炎表現的明顯病情活動除外感染、藥物輔助檢查：CSF:細胞數（輕度↑，通常不超過幾十個），蛋白↑（鞘內IgG合成↑），糖（可↓），細胞學染色（G+/-，抗酸染色，墨汁染色均陰性）MRI（Flair+增強）*NadeauSE.Neurologicmanifestationsofconnectivetissuedisease.NeurologicClinics2002，20（1）

NPLE的治療必須除外化腦、結腦、隱腦、病腦等CNS感染彌漫性NPLE：在控制SLE的基礎藥物上強調對癥治療抗精神病藥物（與精神科醫生配合）抗癲癇藥物注意加強護理，避免自殺、傷人等事件的發生局灶性NPLE：ACL相關：如多發腦梗塞，加用抗凝、抗聚藥物血管炎：有全身血管炎表現的明顯活動證據，大劑量MP沖擊，可用到500-1000mg/d，連續3天→控制→鞏固→減量。并可試用地塞米松10mg鞘內注射/wk(含橫貫性脊髓炎）難治性血小板減少性紫癜plt<2萬/mm3,常規激素治療無效（1mg/kg/d)骨髓象增生通常活躍，常有巨核成熟障礙（增生不良者，預后差）外周血可出現抗血小板抗體難治性血小板減少性紫癜的治療加大激素用量：≥2mg/kg/dVcR1mg,ivgtt,qwk×3-6次IVIG400mg/kg/d×5d骨髓增