藥品冷鏈認證檢查

藥品冷鏈驗證檢查基本內容1.藥品冷鏈管理概述2.藥品冷鏈驗證監督與檢查目錄一、藥品冷鏈管理概述藥品冷鏈管理概述1.1

冷鏈的概念1.2

冷鏈檢查的依據1.3冷鏈檢查的內容及要點1.4

冷鏈檢查的原則1.5

冷鏈檢查的目標1.6

冷鏈檢查方法概述1.7

冷鏈檢查中常見缺陷目錄1.1

冷鏈的概念冷鏈的概念冷鏈：coldchain是指藥品在生產、儲存、運輸、銷售、使用全過程中，始終處于藥品標示的特定必需低溫環境下，以防止藥品質量變質，保證藥品質量安全的特殊供應鏈系統。冷鏈物流“3T原則”藥品最終質量取決于3個條件：Time儲存與運輸時間Temperature儲存運輸溫度Tolerance藥品的耐儲存性冷藏藥品在流通中由于時間—溫度的消耗將導致質量降低持續累積，其結果是不可逆的因此對于不同的藥品品種應根據其標示的儲存、運輸條件，采取正確、有效的質量控制措施藥品冷鏈監督發展第一階段：起步階段2013.6.1前，標準缺失、監管模糊第二階段：初步實施階段2013.6.1——2015底，應對檢查第三階段：逐步深化階段2016.1——，明確標準、落實監管發展目標：全程供應鏈追溯階段

數據共享、質量追溯、責任明確藥品冷鏈管理的特點適用性準確性穩定性均衡性延續性有效性追溯性現階段冷鏈監管的目標冷鏈文件體系建立健全

——與企業管理實際相符冷鏈專業人員配置到位

——實際操作符合規范及制度冷鏈設施設備配備齊全

——與藥品品種及經營規模相適應冷鏈技術文件真實有效

——與設施設備匹配、應用于實際管理冷鏈溫濕度監測合規

——數據真實、完整、準確、有效、可追溯1.2

冷鏈檢查的依據藥品冷鏈檢查的依據《藥品經營質量管理規范》《藥品經營質量管理規范》附錄藥品GSP現場檢查指導原則《疫苗流通和預防接種管理條例》總局關于整治藥品流通領域違法經營行為的公告（2016年第94號）1.3冷鏈檢查的內容及要點藥品冷鏈檢查的內容驗證技術文件冷鏈管理及操作文件冷鏈儲存運輸人員冷藏冷凍藥品進存銷記錄冷藏冷凍儲存設施設備冷藏冷凍運輸設施設備溫濕度自動監測系統溫濕度自動監測記錄數據1.4

冷鏈檢查的原則藥品冷鏈檢查原則文件數據真實完整原則設施設備配備適用原則設施設備滿足品種原則設施設備真實使用原則供應鏈全過程可控原則質量風險有效防范原則監測數據有效追溯原則1.5

冷鏈檢查的目標藥品冷鏈檢查的目標管理文件與管理實際是否相符設施設備配備是否匹配適用設施設備是否能正確真實使用藥品儲運過程是否全冷鏈控制驗證實施是否真實符合標準驗證報告數據是否真實溫濕度監測數據是否完整真實1.6

冷鏈檢查方法概述藥品冷鏈檢查方法管理文件與經營品種對照法操作文件與設施設備對照法驗證文件與操作文件對照法入庫記錄與監測記錄對照法庫存記錄與儲存容量對照法運輸記錄與運輸設備對照法現場操作與工作記錄對照法1.7

冷鏈檢查中常見缺陷冷鏈檢查常見缺陷儲運設施設備配備與經營規模不相符運輸過程未真實使用冷鏈運輸設備儲存溫度控制條件與品種標示不符保溫箱冷藏箱達不到保溫運輸時限溫濕度監測系統參數或記錄數據造假收貨未檢查索取運輸過程溫度記錄驗證報告及數據造假未按規定進行定期或專項驗證二、藥品冷鏈驗證監督與檢查目錄藥品冷鏈驗證檢查2.1藥品冷鏈驗證概述2.2驗證過程控制及文件

2.3冷庫驗證檢查2.4冷藏車驗證檢查2.5冷藏箱、保溫箱驗證檢查2.6溫濕度自動監測系統驗證檢查目錄2.1藥品冷鏈驗證概述藥品冷鏈驗證概述2.1.1

藥品冷鏈驗證的發展2.1.2

藥品驗證管理的范圍2.1.3

藥品驗證的分類2.1.4

藥品驗證的目標及作用2.1.5

現階段驗證檢查的重點驗證的定義證明任何規程、工藝、設備、物料、活動或系統能夠達到預期目標的活動Validation：Actionofprovingthatanyprocedure,process,equipment,material,activityorsystemactuallyleadstotheexpectedresults——《GuidelinesonGoodDistributionPracticeofMedicinalProductsforHumanUse》2.1.1藥品冷鏈驗證的發展應對標準階段測試評價階段確認適用階段冷鏈審計階段2.1.2藥品驗證管理的范圍冷藏冷凍儲存設施：冷庫冷藏冷凍運輸設備：冷藏車、保溫車

冷藏箱、保溫箱溫濕度自動監測系統：軟件及硬件驗證范圍及目的（第1條）驗證范圍

冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱以及溫濕度自動監測系統驗證目的確認相關設施、設備及監測系統能夠符合規定的設計標準和要求并能安全、有效地正常運行和使用確保冷藏、冷凍藥品在儲存、運輸過程中的質量安全2.1.3藥品驗證的分類評價性驗證：確認是否能達到預期使用目標應用性驗證：通過分析測試數據調整或改進設施設備性能以達到預期目標審計性驗證：核實是否符合約定的性能參數定期驗證：在規定的期限內按計劃實施驗證專項驗證：在規定的條件發生時進行針對性驗證，如使用前驗證、維修驗證、改變使用條件或目標驗證、重新啟用驗證、極端條件驗證等驗證類型（第5條）企業應當根據驗證方案實施驗證驗證類型（第5條）相關設施設備及監測系統在新投入使用前或改造后需進行使用前驗證，對設計或預定的關鍵參數、條件及性能進行確認，確定實際的關鍵參數及性能符合設計或規定的使用條件。當相關設施設備及監測系統超出設定的條件或用途，或是設備出現嚴重運行異常或故障時，要查找原因、評估風險，采取適當的糾正措施，并跟蹤效果對相關設施設備及監測系統進行定期驗證，以確認其符合要求，定期驗證間隔時間不超過1年。根據相關設施設備和監測系統的設計參數以及通過驗證確認的使用條件，分別確定最大的停用時間限度；超過最大停用時限的，在重新啟用前，要評估風險并重新進行驗證驗證類型使用前驗證：對新建冷庫、大修或改造的冷庫應當在使用前先予驗證定期驗證：正常使用的冷庫規定至少每年進行一次驗證停用時間超過規定時限的驗證：冷庫停用一段時間后如需開啟使用，企業應當預先進行設備檢查、評估或驗證，確定該冷庫設備設施狀況與性能符合條件方可使用2.1.4藥品驗證的目標及作用確認性能

確認設施設備及系統是否能達到預期或設計的使用目標確定方法

在確認符合目標的前提下，確定設施設備的正確使用方法應用性驗證的目標企業對自己所使用的設施設備實施的驗證均屬于應用性驗證目標：測試設施設備性能及參數判斷設施設備運轉是否正常驗證過程中調試處理存在的偏差問題確認設施設備是否能符合使用目標確定設施設備正確的使用條件及方法應用性驗證實施的前提設施設備安裝、交付配套設施（供電、環境）保障到位設施設備參數設置正確設施設備故障徹底排除設施設備運轉正常驗證測試系統及設備安裝調試完成驗證系統數據采集、顯示正常驗證偏差及風險處理（第4-4條）在驗證過程中，根據驗證數據分析，對設施設備運行或使用中可能存在的不符合要求的狀況、監測系統參數設定的不合理情況等偏差，進行調整和糾正處理，使相關設施設備及監測系統能夠符合規定的要求。根據驗證結果對可能存在的影響藥品質量安全的風險，制定有效的預防措施驗證實施的必備基礎驗證的目的是通過驗證一系列的測試，判斷或發現設施設備可能存在的與預期使用目標不一致或不符合的缺陷、偏差，并針對性的進行調整和糾正處理在實施驗證的過程中對驗證過程中發現的缺陷和偏差進行及時處理，在確定設施設備正常運行的基礎上實施驗證才有意義驗證實施正式開始的前提必須確認被驗證設施所有功能正常，方可正式開始測試——采集數據！冷庫溫度驗證分析圖例2.1.5

驗證檢查的重點所有冷鏈設施設備及系統是否驗證是否按規定實施定期驗證及專項驗證驗證是否真實實施驗證過程是否進行設施設備偏差處理驗證過程文件是否完整驗證報告及驗證數據是否合規真實驗證結果是否應用于文件修訂冷鏈實際操作是否與驗證結果相符案例1:驗證數據的現場應用必須通過驗證發現問題、解決問題驗證實施過程中必須能夠通過數據分析、判斷設施設備的運轉狀況對存在的設備故障、參數設置不適宜、布局或擺放不合理、操作不規范等問題，必須現場進行調整、處理調整、處理問題（偏差處理）之后進行再測試，直至達到使用目標條件不恰當的數據采集方式如果驗證過程中不能在現場實時監測測試數據，不得用于應用性驗證方法現場未根據監測數據進行設施設備偏差處理的驗證，是不正確的應用性驗證！要警惕不具備現場監測、分析數據的條件，自行編制

驗證報告的第

三方實施方式！案例2：驗證結論的確定依據驗證必須針對每一項目作出結論驗證結論的依據必須是實際測試數據用數據說話，是驗證的準則沒有實際測試的數據不得妄加推論不得以一定條件下的測試結果推論或假設其他條件下的驗證結論不得依據不符合使用目標的數據，想當然推論正確的使用條件2.2驗證過程控制及文件驗證職責（第2條）企業質量負責人負責驗證工作的監督、指導、協調與審批質量管理部門負責組織倉儲、運輸等部門共同實施驗證工作驗證計劃（第3條）企業應當按照質量管理體系文件的規定，按年度制定驗證計劃根據計劃確定的范圍、日程、項目，實施驗證工作驗證控制文件（第4條）企業應當在驗證實施過程中，建立并形成驗證控制文件文件內容包括驗證方案、標準、報告、評價、偏差處理和預防措施等驗證控制文件應當歸入藥品質量管理檔案，并按規定保存驗證方案內容（第4條）驗證方案根據每一項驗證工作的具體內容及要求分別制定包括驗證的實施人員、對象、目標、測試項目、驗證設備及監測系統描述、測點布置、時間控制、數據采集要求，以及實施驗證的相關基礎條件驗證方案需經企業質量負責人審核并批準后，方可實施。企業需制定實施驗證的標準和驗證操作規程驗證控制文件內容《驗證方案》

一設備一方案《驗證標準》、《驗證操作規程》

一類設備一標準，一類設備一規程《驗證報告》

一設備一報告

評價、偏差處理和預防措施“驗證的實施人員”組織結構、職責分工組織監督：企業質量負責人監督、指導、協調與審批組織實施：質量管理部門負責組織技術操作：布點、測試、采集、圖表參與配合：倉儲、運輸報告編制：結果分析、整體評價驗證設備及系統描述驗證測點設備的名稱型號技術參數實施校準的法定計量檢測機構名稱及資質驗證設備傳感器校準情況驗證測點設備（案例）驗證數據測試及采集系統：《企業藥品儲運溫濕度監控軟件V5.5》（中華人民共和國國家版權局計算機軟件著作權登記證書號：軟著登字第BJ34612號）；驗證數據處理及分析系統：《冷鏈溫濕度驗證分析系統V1.0》（中華人民共和國國家版權局計算機軟件著作權登記證書號：軟著登字第0442353號）。無線溫濕度驗證儀（中華人民共和國國家版權局“實用新型專利證書證書號第2333379號”）驗證設備最大允許誤差參數冷庫溫濕度均衡性分布測試

（案例）驗證期間冷庫內整體空間各驗證測試點的溫濕度數據連續采集本項目配置驗證設備36

個連續采集數據時間不得小于48小時，數據采集記錄間隔時間為2分鐘測試期間庫房按動態作業模式正常運行，保持正常實際作業狀態測試期間溫控系統按照使用要求設定控制參數測試期間庫房溫濕度監測系統保持正常運行和記錄測試期間人員出入及作業應當符合

《冷鏈操作規定》驗證報告內容（第4條）驗證完成后，需出具驗證報告：驗證實施人員驗證過程中采集的數據匯總各測試項目數據分析圖表驗證現場實景照片各測試項目結果分析驗證結果總體評價等驗證報告由質量負責人審核和批準采集的數據匯總企業可以采用電子數據形式保存，并在現場檢查時可以在計算機上查詢、核實驗證報告中應當將“各測試項目數據分析圖表”全部列出不需要強制要求企業必須將“驗證過程中采集的數據”書面打印出來驗證實景照片驗證冷庫特征的至少3張掛滿驗證測點的實景照片至少3張被驗證冷藏車帶有車牌號的車廂驗證照片被驗證冷藏箱、保溫箱現場實施驗證的操作照片驗證實景照片（案例）驗證實景照片（案例）

驗證測點分布（第7條）應當根據驗證對象及項目，合理設置驗證測點。（一）在被驗證設施設備內一次性同步布點，確保各測點采集數據的同步、有效。（二）在被驗證設施設備內，進行均勻性布點、特殊項目及特殊位置專門布點。（三）每個庫房中均勻性布點數量不得少于9個，倉間各角及中心位置均需布置測點，每兩個測點的水平間距不得大于5米，垂直間距不得超過2米。（四）庫房每個作業出入口及風機出風口至少布置5個測點，庫房中每組貨架或建筑結構的風向死角位置至少布置3個測點。（五）每個冷藏車箱體內測點數量不得少于9個，每增加20立方米增加9個測點，不足20立方米的按20立方米計算（六）每個冷藏箱或保溫箱的測點數量不得少于5個驗證測點分布示意圖驗證持續時間（第8條）應當確定適宜的持續驗證時間，以保證驗證數據的充分、有效及連續（一）在庫房各項參數及使用條件符合規定的要求并達到運行穩定后，數據有效持續采集時間不得少于48小時（二）在冷藏車達到規定的溫度并運行穩定后，數據有效持續采集時間不得少于5小時（三）冷藏箱或保溫箱經過預熱或預冷至規定溫度并滿載裝箱后，按照最長的配送時間連續采集數據（四）驗證數據采集的間隔時間不得大于5分鐘驗證數據（第9條）應當確保所有驗證數據的真實、完整、有效、可追溯，并按規定保存驗證設備（第10條）驗證使用的溫度傳感器應當經法定計量機構校準校準證書復印件應當作為驗證報告的必要附件驗證使用的溫度傳感器應當適用被驗證設備的測量范圍其溫度測量的最大允許誤差為±0.5℃法定計量機構是指各級質量技術監督部門依法設置或者授權建立并經質量技術監督部門組織考核合格的計量檢定機構經考核合格的計量檢定機構由組織考核的質量技術監督部門批準并頒發計量授權證書（“計量檢定機構授權證書號”）計量授權證書校準證書被驗證設備的測量范圍檢查溫度傳感器設備的校準證書，核實校準所使用的“溫度標準值（℃）”是否在2℃—10℃之間“測量結果的擴展不確定度U”是否≤0.5℃如以上兩個指標有任一個不符合要求，應當判定為此項不符合要求驗證結果應用（第11條）企業應當根據驗證確定的參數及條件，正確、合理使用相關設施設備及監測系統未經驗證的設施、設備及監測系統，不得用于藥品冷藏、冷凍儲運管理驗證的結果，應當作為企業制定或修訂質量管理體系文件相關內容的依據驗證項目企業應當根據驗證的內容及目的，確定相應的驗證項目第三方驗證（第12條）企業可與具備相應能力的第三方機構共同實施驗證工作，企業應當確保驗證實施的全過程符合《規范》及本附錄的相關要求驗證實施要點設備符合項目齊全數據真實結果應用2.3冷庫驗證檢查冷庫驗證項目（第6條）1.溫度分布特性的測試與分析，確定適宜藥品存放的安全位置及區域2.溫控設備運行參數及使用狀況測試3.監測系統配置的測點終端參數及安裝位置確認4.開門作業對庫房溫度分布及藥品儲存的影響5.確定設備故障或外部供電中斷的狀況下，庫房保溫性能及變化趨勢分析6.對本地區的高溫或低溫等極端外部環境條件，分別進行保溫效果評估7.在新建庫房初次使用前或改造后重新使用前，進行空載及滿載驗證8.年度定期驗證時，進行滿載驗證溫度分布均衡性測試三維圖例冷庫儲存區域示意圖冷庫儲存區域示意圖開門測試溫度數據曲線圖冷庫停機保溫測試數據曲線圖地區高溫或低溫測試如果冷庫設置屬于室內庫，或稱為“庫中庫”，即冷庫安裝在企業常溫庫或陰涼庫房內，企業可以在全年常溫庫或陰涼庫環境溫度相對較高的條件下實施年度驗證（常溫庫在25℃～30℃之間，陰涼庫在15℃～25℃之間）如果冷庫屬于露天庫，即冷庫作為獨立建筑，直接在露天環境下建設、安裝，企業應當在每年冬季相對低溫季節（12月～次年1月之間）、夏季相對高溫季節（7月～8月）分別進行本項目的驗證測試空載和滿載空載是指冷庫未放置任何貨物的情況滿載是指庫房儲存藥品的數量達到理論最大容量的70%以上時的狀況如果使用藥品作為滿載測試替代物品，可使用需陰涼儲存藥品不得使用對庫房環境、儲存藥品有污染或其他質量影響的滿載代用物品，不得使用需常溫儲存的藥品，不得使用空包裝箱等2.4冷藏車驗證檢查冷藏車驗證的項目（第6條）1.車廂內溫度分布特性的測試與分析，確定適宜藥品存放的安全位置及區域2.溫控設施運行參數及使用狀況測試3.監測系統配置的測點終端參數及安裝位置確認4.開門作業對車廂溫度分布及變化的影響5.確定設備故障或外部供電中斷的狀況下，車廂保溫性能及變化趨勢分析6.對本地區高溫或低溫等極端外部環境條件，分別進行保溫效果評估7.在冷藏車初次使用前或改造后重新使用前，進行空載及滿載驗證8.年度定期驗證時，進行滿載驗證冷藏車開門測試驗證數據曲線圖冷藏車滿載停機保溫測試驗證數據曲線圖冷藏車高溫和低溫測試檢查每一個冷藏車的驗證方案及報告，確定是否在本地區高溫和低溫等極端外部環境條件下，分別進行了冬季保溫效果評估、夏季制冷效果評估對于企業冷藏車配送的地區，累年日平均氣溫穩定不低于0攝氏度，且上一年單日平均氣溫最低不低于5攝氏度的地區，企業可以只在全年夏季相對高溫季節（7月—8月）進行本項目的驗證測試冷藏車的驗證冷藏車驗證ABDC長距離運輸的全過程模擬試驗控溫設備關閉情況下車內保溫時間的驗證溫度分布驗證（測出車內的溫度最高、最低