實驗室計算機化系統驗證

實驗室計算機化系統驗證

目錄計算機驗證相關的法規和行業指南計算機系統的生命周期和軟硬件分類及驗證GxP環境下的電子表格計算機系統的退役Q&A計算機化系統的相關法規中國的法規中國GMP2015年5月26日頒布的中國GMP附錄《計算機化系統》中華人民共和國電子簽名法歐盟藥品監管規則-藥品生產管理規范（GMP）第4章指南附則11：計算機化系統FDA,21CFRPart11參考法規機化系統的相關法規相關行業指南PIC/SPharmaceuticalInspectionConventionandPharmaceuticalInspectionCo-operationScheme，國際藥品認證合作組織。PIC/S國際藥品監察合作計劃（組織）為GxP環境下使用的計算機化系統提供的實踐指南：闡明了法規期望相關行業指南ISPEInternationalSocietyForPharmaceuticalEngineering國際制藥工程協會GAMPGoodAutomatedManufacturingPractice良好的自動化生產實踐GAMP5良好的自動化生產實踐第5版目錄計算機驗證相關的法規和行業指南計算機系統的生命周期和軟硬件分類及驗證GxP環境下的電子表格計算機系統的退役Q&AGMP《計算機化系統》附錄第三條風險管理應當貫穿計算機化系統的生命周期全過程，應當考慮患者安全、數據完整性和產品質量。作為質量風險管理的一部分，應當根據書面的風險評估結果確定驗證和數據完整性控制的程度。項目概念用戶需求(URS)風險分析供應商選擇設計開發標準

軟件開發用戶手冊安裝系統釋放（批準）使用變更管理測試系統管理驗證計劃退役風險管理變更控制貫穿計算機系統的生命周期的始終計算機化系統的生命周期概念階段項目計劃

需求確認（URS）設計和開發

安裝和可接受標準用戶可接受標準測試運行和維護退役概念階段項目階段運行階段退役階段風險管理,設計評估,變更管理

ASTMAmericanSocietyforTestingandMaterials，E2500-2007計算機化系統的生命周期計算機化系統的組成計算機化系統—由硬件、軟件、網絡組件和可控的功能和相關文件組成GAMP5計算機系統硬件分類類別1:標準化硬件組件被監管公司大部分硬件組成都屬于此類別硬件類別2:定制化的硬件組件這類硬件是在標準化硬件組件的上增加補充需求的硬件需要記錄制造商的信息和硬件版本號而且按照正確的連接順序安裝設計標準可接受標準的測試供應商審計任何硬件的配置應該確認兼容性硬件分類類別1標準設備服務器個人電腦、工作站輸入設備輸出設備打印機硬件分類類別2H客戶定制的硬件專用板卡接口卡第十二條軟件是計算機化系統的重要組成部分。企業應當根據風險評估的結果，對所采用軟件進行分級管理（如針對軟件供應商的審計），評估供應商質量保證系統，保證軟件符合企業需求。應當在計算機化系統生命周期中保持其驗證狀態GMP《計算機化系統》附錄1

類別描述典型例子典型方法基礎軟件底層軟件(i.e.,操作系統、編程軟件)用于管理運行環境的軟件·操作系統·數據庫軟件

·

電子表格·網絡監控工具·中間軟件·

編程語言·統計軟件包記錄軟件版本、檢查版本的正確性，按批準的程序安裝

固件（2類）已取消GAMP5計算機系統軟件分類3

類別描述典型例子典型方法不可配置軟件可以輸入并儲存運行時間和參數。但是，軟件不可以通過配置來適合業務流程以固件為基礎的應用系統標準的商用軟件在市場貨架銷售的商用儀器軟件

簡化的生命周期方法：URS基于風險的供應商評估方法記錄軟件版本確證版本的正確性，按批準的程序安裝基于URS經行風險測試（對于簡單系統，可能通過校驗替代測試）建立并維護程序，使系統滿足法規和預訂用途的需求GAMP5計算機系統軟件分類GAMP5對計算機系統的軟件分類4

類別描述典型例子典型方法可配置軟件?此類軟件往往比較復雜，可以通過配置（組態）來滿足用戶的特殊業務流程需求,此類軟件代碼不可以修改.LIMSERP系統數據控制與數據管理系統SCADA文件管理系統

EDMS數據獲取系統色譜數據系統（CDS）

樓宇管理系統生產資源規劃系統不良反應報告系統客戶關系管理系統生命周期方法URS基于風險的供應商評估方法證明供應商應合適的質量控制體系（QMS）某些生命周期文檔可能只由供應商保留（如設計規范）基于風險的測試，以表明應用軟件在測試環境下按照設計要求運行基于風險的測試，以表明應用軟件在業務流程中按照設計要求運行具有用于保證系統合規并符合預定用途的規程。GAMP5計算機系統軟件分類GAMP5對計算機系統的軟件分類5

類別描述典型例子典型方法定制軟件?設計定制程序和源代碼以使其適合用戶流程的軟件.內部和外部開發的IT應用程序內部和外部開發的IT流程控制應用軟件定制梯級應用邏輯軟件、定制固件電子表格軟件（宏）

與可配置（組態）軟件相同，并且還應包括：

嚴格的供應商評估，包括可能的供應商審計貫穿整個生命周期的文檔資料（功能、規范、設計規范、結構測試等）設計與源代碼審查GAMP5計算機系統軟件分類GAMP5計算機系統軟件分類參考文獻：USP1058關于實驗室儀器確認的分類描述；A類：包括沒有測量功能或常規校準需求的標準設備，制造商基本功能的技術要求可被使用者接受。A類設備對使用者需求的一致性可以通過操作時的視覺觀察來證明和記錄。B類包括提供測定值的標準儀器和設備，儀器可通過需要校準的物理參數控制（溫度，壓力，流速），使用者的需求應基本上與制造商提供的功能和操作限制的技術要求一致。B組儀器或設備與使用者需要的一致性可根據儀器或設備的標準操作規程來確定，并在IQ/OQ階段記錄。美國藥典USP對實驗儀器分類C類組包括儀器和計算機分析系統，使用者對功能，操作和運行的限制需求在分析使用時都是特定的。C組儀器對使用需求的一致性有特定功能功能測試和運行測試決定。安裝這些儀器需要復雜的操作，需要專家的幫助。一個完整的確認過程，如在這個文件中提到的，需要應用到這些儀器上。美國藥典USP對實驗儀器分類設備分類EquipmentCategories分類原則Principleofclassification設備名稱（不限于）Equipmentname(nolimited)驗證要求QualificationneedA沒有測量能力或沒有常規校驗要求的標準設備。氮氣發生器、氫氣發生器、水蒸氣蒸餾裝置、電子干燥箱、冰箱、顯微鏡、均質器、超聲波清洗機、水浴鍋、磁力攪拌器、渦旋攪拌器、離心機、搖床、菌落計數器、微波消解儀等。不需要進行DQ；需要進行IQ通過功能測試確保設備運行狀態滿足用戶要求及設備說明書標準。B提供測量值的標準儀器和設備，儀器可通過需要校準的物理參數（如溫度、壓力或流量）進行控制。儀器提供的功能和操作限制與用戶要求一致。溫度計、水浴鍋、硬度儀、崩解儀、脆碎度儀、折光儀、旋光儀、粘度計、電子天平、光學顯微鏡、熔點儀，PH計、密度儀、栓劑硬度儀、滴定儀、粘度計、馬弗爐/干熱滅菌器/烘箱、恒溫恒濕箱/培養箱/冷藏柜、比重計、TOC儀、空氣取樣器、蠕動泵、恒溫柜式加濕器、分光密度儀、涂層厚度儀、天平罩、水分測定儀、堆體積儀、粉粒流速和休止角儀、扭矩儀、熱封測試儀等。確認設備儀器操作程序，實施IQ、OQ（個別設備還應考慮PQ）。C設備結構復雜，包括儀器和與之相關的計算機系統，其用戶對于功能、運行和操作的限定性要求與實際的分析應用相關。HPLC/UPLC、GC、UV-VIS、IR、AAS、毛細管電泳儀、溶出儀、釋放度儀、高壓滅菌鍋、微生物鑒別儀、自動滴定儀、粒度儀、示差掃描量熱計、電子顯微鏡等。商業化的儀器不需要進行DQ，需進行完整的IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。美國藥典USP對實驗儀器分類Slide26儀器分類（GAMP5分類）

分類原則設備名稱（不限于）驗證要求A（類別1）沒有測量能力或沒有常規校驗要求的標準設備。沒有用戶界面，不產生原始數據及測試結果氮氣發生器、氫氣發生器、水蒸氣蒸餾裝置、電子干燥箱、冰箱、顯微鏡、均質器、超聲波清洗機、水浴鍋、磁力攪拌器、渦旋攪拌器、離心機、搖床、菌落計數器、微波消解儀等。不需要進行DQ；需要進行IQ通過功能測試確保設備運行狀態滿足用戶要求及設備說明書標準。B（類別1）提供測量值的標準儀器和設備，儀器可通過需要校準的物理參數（如溫度、壓力或流量）進行控制。儀器提供的功能和操作限制與用戶要求一致。沒有用戶界面，產生原始數據及測試結果但不存儲及處理溫度計、水浴鍋、硬度儀、崩解儀、脆碎度儀、折光儀、旋光儀、粘度計、電子天平、光學顯微鏡、熔點儀，PH計、密度儀、栓劑硬度儀、滴定儀、粘度計、馬弗爐/干熱滅菌器/烘箱、恒溫恒濕箱/培養箱/冷藏柜、比重計、TOC儀、空氣取樣器、蠕動泵、恒溫柜式加濕器、分光密度儀、涂層厚度儀、天平罩、水分測定儀、堆體積儀、粉粒流速和休止角儀、扭矩儀、熱封測試儀等。儀器提供的功能和操作限制與用戶要求（URS）一致。確認設備儀器操作程序，實施IQ、OQ（個別設備還應考慮PQ）。C（類別1）用戶對于功能、運行和操作的限定性要求與實際的分析應用相關。配置參數可存儲并再使用，沒有用戶界面，產生原始數據及測試結果但不存儲及處理HPLC/UPLC鍵盤控制、GC鍵盤控制、NIR光譜儀等需進行完整的IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。實驗室儀器類別及驗證要求儀器分類（GAMP5分類）

分類原則設備名稱（不限于）驗證要求D（類別3）儀器結構復雜，包括儀器和與之相關的計算機系統，有單一用戶界面，配置參數可存儲及再使用但軟件不能進行配置，產生原始數據及測試結果存儲及但處理HPLC/UPLC、GC、UV-VIS、IR、AAS、毛細管電泳儀、溶出儀、釋放度儀、高壓滅菌鍋、微生物鑒別儀、自動滴定儀、粒度儀、示差掃描量熱計、電子顯微鏡等。商業化儀器不需要進行DQ需進行完整的IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。對系統配置參數需要文檔記錄E（類別3）儀器結構復雜，包括儀器和與之相關的計算機系統，有多個用戶界面，配置參數可存儲及再使用但軟件不能進行配置，產生原始數據及測試結果存儲并有應用軟件處理NMR，MS，DNA測序儀商業化儀器不需要進行DQ需進行完整的IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。對系統配置參數需要文檔記錄F（類別4）有多個用戶界面，配置參數可存儲及再使用，軟件可根據用戶需求進行配置，產生原始數據及測試結果存儲并有應用軟件處理LIMS，spreadsheet/統計分析軟件（標準模板）配置部分必須有FDS及DQ需進行完整的IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。G（類別5）定制系統，有復雜的邏輯功能，編程，包括MacroLIMS客戶定制報表，spreadsheet/統計分析軟件/數據庫需進行完整的DQ、IQ、OQ、PQ，確保其滿足用戶要求。實驗室儀器類別及驗證要求計算機系統驗證活動流程用戶需求說明（URS）軟硬件的分類風險分析供應商審計系統開發標準驗證計劃/方案軟件開發編程配置系統組件的安裝、確認功能測試模塊測試系統測試集成測試用戶接收測試系統操作規程文件備份和恢復應急計劃定期回顧和評估維護和變更偏差管理數據、文件存檔計算機系統驗證活動流程程序文件驗證報告培訓系統釋放（批準）退役計劃案例

色譜系統

項目變更負責人完成日期項目變更舉例URS中必須符合的法規中國GMP2010版中國GMP附錄《計算機化系統》中華人民共和國電子簽名法可參考的法規：歐盟GMPFDA等企業內部的規定URS中的法規第十條系統應當安裝在適當的位置，以防止外來因素干擾。第十一條關鍵系統應當有詳細闡述的文件（必要時，要有圖紙），并須及時更新。此文件應當詳細描述系統的工作原理、目的、安全措施和適用范圍、計算機運行方式的主要特征，以及如何與其他系統和程序對接GMP《計算機化系統》附錄URSURS應該包括：安裝環境和安裝要求；服務器/數據采集服務器/客戶端/打印機等硬件配置要求色譜軟件功能要求供應商驗證文件要求風險緩解策略過程或系統設計原理修正項目策略修正驗證步驟修正消除風險ICHQ9:“質量風險評估應基于科學知識進行，并且最終將其與對患者的保護聯系起來”“質量風險管理流程投入的水平，正式的程度及文件化的深度應與風險的級別相一致。”風險評估風險評估針對URS的內容逐項使用風險評估工具進行評估對于高風險的項目制定完整的驗證方案IQ中可能的問題對于軟件供應商應進行審計：對軟件供應商審計可采用現場審計或書面審計；通常，對于具風險低的系統采用基礎審計；標準的或可配置產品與服務的供應商采用書面審計；具有較高風險的系統需要現場審計。對色譜軟件的供應商管理IQ中可能的問題如需現場審計：現場審計小組應該至少包括一名具有合規計算機系統開發經驗的IT專家和一名GMP專家。現場審計內容：在每一開發階段所采用的測試策略；結構和功能測試的證據；產品每個關鍵功能已經測試過并具有可追溯性的證據；應力測試和異常條件測試的證據；測試工具；所采用的文件標準、測試結果和原始測試數據的可追溯性；測試過程中供應商QA的參與；測試和審查人員間的獨立性；驗證從需求到測試具有可追溯性并有文件證明。對色譜軟件的供應商管理色譜系統組成示例圖IQ安裝方案安裝之前數據備份（系統升級時）用戶信息硬件安裝軟件安裝系統配置和檢查安裝報告安裝被正確執行色譜軟件IQ的要求對于色譜軟件升級應檢查數據的兼容性將原始色譜系統的數據備份、歸檔，并恢復至新系統中，檢查相容性。檢查恢復過程是否能順利完成，恢復后的數據是否能夠正常讀取。色譜軟件數據兼容性檢查硬件安裝硬件安裝包括服務器、客戶端工作站、打印機的安裝等。硬件安裝還包括網絡連接、穩定性、帶寬的確認；IP地址的確認。要保證這些硬件的配置符合色譜系統安裝的要求。硬件安裝需要檢查軟件安裝的完整性軟件的關鍵文件應該被完整的安裝操作系統中的關鍵文件應被正確安裝軟件安裝系統配置和檢查確保安裝色譜軟件的計算機均正常配置；色譜軟件所連接的設備均正常配置；記錄現有硬件和軟件版本。軟、硬件系統整體測試集成測試對計算機系統和其他設備、機器的通訊進行整個系統進行測試集成測試需要包括通訊測試、菜單測試、計算測試、統計繪圖測試、報告和打印測試Bericht完整系統報告統計文件數據處理制圖數據采集報告、打印OQ測試賬號管理密碼管理權限管理電子簽名（依據需求確定）審計追蹤（依據需求確定）對軟件的關鍵功能進行測試包括數據計算處理數據的保存與調取災難恢復備份與恢復對儀器控制的準確性色譜軟件OQ的要求賬號管理在進行賬號管理前，先要開啟色譜系統的GXP項目和審計追蹤功能，并確保此功能開啟后不能被關閉。賬號管理：設定不同的用戶組、用戶級別，賦予不同用戶組和級別不同的權限第十四條只有經許可的人員才能進入和使用系統。企業應當采取適當的方式杜絕未經許可的人員進入和使用系統。應當就進入和使用系統制訂授權、取消以及授權變更的操作規程。必要時，應當考慮系統能記錄未經許可的人員試圖訪問系統的行為。對于系統自身缺陷，無法實現人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作。GMP《計算機化系統》附錄權限管理對色譜系統的權限進行設定；每個用戶級別的賬戶權限內容不同權限設置的矩陣表應當規定在SOP中實驗室人員無任何刪除數據的權限密碼管理密碼管理：色譜系統的進入需要對賬號和密碼進行控制，每一個操作者對應一個賬戶；應當設定密碼長度、強制修改周期、密碼難易程度、密碼鎖定策略第二十三條電子數據可以采用電子簽名的方式，電子簽名應當遵循相應法律法規的要求。GMP《計算機化系統》附錄電子簽名如使用電子簽名：對色譜系統的電子簽名功能進行確認；一般情況下，電子簽名應有3個等級：數據錄入、數據復核和鎖定、數據釋放。每個簽名等級應在SOP中規定進行活動的人員。電子簽名完成后的數據應及時鎖定。第十六條

計算機化系統應當記錄輸入或確認關鍵數據人員的身份。只有經授權人員，方可修改已輸入的數據。每次修改已輸入的關鍵數據均應當經過批準，并應當記錄更改數據的理由。應當根據風險評估的結果，考慮在計算機化系統中建立數據審計跟蹤系統，用于記錄數據的輸入和修改以及系統的使用和變更。術語：（五）數據審計跟蹤：是一系列有關計算機操作系統、應用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數據追蹤到有關的記錄、報告或事件，或從記錄、報告、事件追溯到原始數據。GMP《計算機化系統》附錄系統完整性相關內容確認內容可接受標準審計跟蹤功能顯示用戶登陸時間顯示作更改的用戶名和進行操作的用戶名相同顯示更改的時間和日期顯示更改涉及的重要內容系統日志內容不可刪除系統日志內容不可修改系統日志時間日期不可修改系統日志內容便于查閱審計追蹤功能不可被停用一般確認內容和標準審計跟蹤需要對色譜系統內部自帶的計算邏輯進行確認，確保計算結果有效可靠。對于某些用戶自定義的計算公式，需要進行確認或驗證。采用預先設定好的數據處理方法對數據進行處理時，需要進行簡單的結果比對，確認處理后的結果的正確性。數據計算數據的保存和調取同樣需要進行驗證。災難恢復對于色譜系統和色譜數據，均須有災難恢復程序，確保在未知事件發生后，能快速恢復系統和數據的使用。備份與恢復色譜系統和數據可基于風險分為以下數據保存策略：周期性備分：需要對產生的原始數據進周期行備份，用于系統崩潰后的數據恢復；歸檔：需要定期對原始數據進行歸檔以便于檢索和查找，歸檔應保證數據的完整有效性，長期可保存性；恢復：需要定期對備份或歸檔的文件進行周期性恢復測試，確保備份或歸檔數據的有效性。對儀器控制的準確性對儀器控制準確性的核心確認內容為軟件設定值與設備實際測定值是否一致，包括對通過軟件可設定的所有設備參數的一致性確認。PQ運行一組樣品與已知結果比對。需要保證樣品運行正常結束。需要保證運行結果與原測定結果具有一致性。目錄計算機驗證相關的法規和指南計算機系統的生命周期和軟硬件分類及驗證GxP環境下的電子表格計算機系統的退役Q&AGxP環境下的電子表格電子表格的分類電子表格的應用基于風險的方法風險控制措施電子表格的分類一次性電子表格作為文件保存的電子表格作為數據庫的電子表格模版應用一次性電子表格與計算器相同的方式使用以文件的形式存檔，打印，標識及簽名，計算過程，是GxP記錄的一部分處理GxP數據的計算需驗證，如通過計算公式來檢查，或由第三方來檢查。作為文件保存的電子表格可用于記錄GxP數據，并進行處理需對計算進行檢查或驗證需有充分的控制手段使用電子表格工具的安全選項，密碼保護單元和密碼保護表把電子表格保存在安全目錄在電子文件管理系統中管理電子表格如不能進行充分控制，需打印成紙質文件進行保存作為數據庫的電子表格作為簡單的數據庫，以電子形式管理和貯存GxP數據缺乏真正數據庫的內部控制功能，數據完整性不能保證缺乏審計追蹤手段，不建議用及代替數據庫模版應用用來開發處理模版，以標準方法處理數據結果以獨立文件保存用戶和開發者應充分理解所要求的處理方法，并以文件形式存檔（URS）應檢查計算，并進行驗證模版的貯存位置，正確版本的控制數據區訪問的控制，只能訪問輸入數據單元，其他需鎖定設置功能，定制腳本的需求，宏指令等模塊不只一個時，應進行綜合測試模板應用（續上）數據輸入形式的設置，是否僅鍵盤輸入，非常規輸入（太長的字符串）輸出結果的載體，紙質版和電子版，電子版需電子記錄控制措施基于風險的方法風險評估及相應的風險控制措施管理識別出來的風險用相應的規范和檢查來確保電子表格按計劃進行適當的安全措施，以降低對數據和電子表格未經授權的變更帶來的風險電子表格的變更控制-