治療用生物制品技術評審原則

治療用生物制品技術評審原則生物制品非臨床評價主要考慮生物制品安全性擔憂的性質和來源受試物質量要求相關動物種屬/模型的選擇動物數量/給藥劑量確定免疫原性2021/4/272生物制品安全性擔憂的性質和來源藥理作用的放大或延伸免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反應及過敏反應雜質或污染物所致的相關毒性2021/4/273安全性擔憂來源生物制品本身活性成分和產品相關蛋白雜質工藝相關產品相關環境污染*理化性質和生物活性與產品本身相似，可作為產品相關蛋白而不是雜質來對待2021/4/274雜質明細工藝相關：宿主細胞蛋白、DNA，培養物（誘導劑、抗生素或其他培養基成分等）純化等工藝產生的雜質（酶、化學試劑、無機鹽、溶劑、載體、抗體等）產品相關雜質：產品肽鏈的截短或延長形式、修飾形式（去酰胺化、異構體、二硫鍵錯配、糖基化、磷酸化等）、聚合體、多聚體等環境污染雜質：細菌內毒素、可能攜帶的病毒和有害微生物等宿主細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）的污染2021/4/275受試物質量要求雜質處理：通過純化過程去除（質控解決），不是為其質量控制建立一套非臨床的試驗方案以下情況須證明與受試物可比性1.采用新工藝2.改進制備工藝3.產品及其處方出現重大改變時，證明可比性-1.基于生化和生物學特征(如鑒別、純度、穩定性和效價)，2.特殊情況需要增加其它試驗(如藥代動力學、藥效學和/或安全性試驗)來闡明所用方法的科學合理性2021/4/276相關動物種屬/模型的選擇相關動物種屬不能按標準毒性試驗采用常規動物(如大鼠和犬)受試物在此類動物上受體或抗原表位有表達,能夠產生藥理活性對生物制品的生物學反應能模擬人體反應2021/4/277相關動物種屬確定免疫化學功能試驗種屬間的藥理活性：體外親合力試驗、傳統的競爭結合試驗或細胞功能試驗2021/4/278用于單克隆抗體試驗的相關動物要求：1.應能表達所預期的抗原表位2.并能證明其與人體組織具有類似的組織交叉反應性注：若能滿足第二條，即使不表達相應抗原表位，也可以用于毒性評價目的：評價其與抗原決定族結合能力與非預期組織交叉反應所致毒性的能力2021/4/279動物種屬選擇一般應包括兩種相關動物種屬盡量避免不相關動物種屬的毒性試驗特例1（一種相關動物）：1.只能確定一種相關動物種屬2.該生物制品的生物學活性已十分了解3.兩種動物的短期毒性試驗結果類似時，隨后的長期毒性試驗可能仍有理由使用一種動物特例2（無相關動物種屬）：2021/4/27101.使用表達人源受體的相關轉基因動物或使用同系蛋白進行安全性研究2.如不能應用轉基因動物模型或同系蛋白時，可考慮采用一種動物進行有限的毒性試驗如包括心血管和呼吸等重要功能指標的長期毒性試驗（也稱重復給藥毒性試驗）2021/4/2711動物數量/給藥劑量確定動物數量：一定動物數量

1.少—觀察不到相應毒性2.靈長類-增加觀察的次數和延長觀察時間給藥途徑：與臨床相同若受到生物利用度、給藥途徑、動物大小或生理狀態等限制，采用與臨床不同的給藥途徑也可被接受劑量設置：反映劑量-毒性反應關系一些毒性很小產品：提供劑量選擇以及與預計人體暴露量倍數（安全范圍）的合理性2021/4/2712免疫原性長期毒性試驗,給藥期間應檢測抗體檢出抗體（即使是中和抗體）不能單獨作為提前終止非臨床安全試驗或改變試驗設定觀察期限的標準（除非免疫反應中和或消除了生物制品的藥理和/或毒理作用）在動物中誘導了抗體形成（豚鼠過敏）并不能預示在人體可能產生抗體1.人體可能產生抗人源蛋白的血清抗體，但往往出現抗體后仍存在治療作用2.人體很少發生對重組蛋白的嚴重過敏反應非人靈長類作為一個良好的模型可預示多種重組蛋白在人體的相關免疫原性2021/4/2713非臨床安全評價的主要內容和具體要求生物活性測定/藥效學試驗-體外測定法測定受體結合、受體親和力和/或藥理作用單克隆抗體----抗體的免疫學性質（抗原特異性、補體結合、交叉反應和/或對人非靶組織的毒性）一般藥理學試驗—潛在、非預期的藥理作用心血管、呼吸、腎臟和中樞神經系統可以單獨進行，也可以結合其它毒性試驗同時進行動物模型：合適動物模型、離體器官、其它非整體動物的試驗系統2021/4/2714急性毒性試驗劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量—反應關系可結合在一般藥理學或模型動物藥效學試驗中進行長期毒性試驗給藥途徑和方案：充分考慮臨床擬用途徑或用藥暴露情況設計恢復期：1.毒性可逆性、潛在的藥理/毒性反應加劇、潛在的延遲毒性2.藥理/毒理作用持續時間較長，恢復期的觀察期限應延長長毒期限：臨床療程和適應癥情況2021/4/27151.大多數生物制品的動物給藥期限為1-3個月2.對于計劃短期使用(如7天以內)以及治療緊急危及生命疾病的生物制品，一個月重復給藥試驗可以支持其臨床試驗以及上市批準3.對擬用于慢性適應癥的生物制品，一般給藥期限為6個月免疫原性/毒性試驗–怎么做？1.常規的階梯式試驗方法或標準試驗組合并不被推薦用于生物制品的免疫毒性評價2.免疫抑制和免疫刺激反應是值得關注的免疫毒性3.免疫指標，包括血液學（含白細胞分類）、詳細的免疫器官組織病理學檢查和淋巴器官稱重2021/4/2716生殖毒性試驗1.某些涉及潛在發育免疫毒性的擔憂時（某些有長效免疫作用的單克隆抗體），應對試驗設計進行修改，以評價對新生動物免疫功能的影響2.某些特殊類型的化合物(如干擾素，其唯一相關動物種屬為非人靈長類動物)的潛在生殖毒性可能已有大量的文獻資料-無必要進行正規的生殖毒性試驗遺傳毒性試驗不需要進行這些試驗(這類物質一般不會直接與DNA或其他染色體物質發生相互作用)某些可能致癌生物制品--此時可能需要開發替代的體內或外模型來評價該相關毒性2021/4/2717致癌性試驗標準致癌性試驗一般不適用于生物制品評價明顯致癌性擔憂（如有促進細胞異常增生的傾向）如下：1）生物活性與天然物質明顯不同；2）與天然物質比較顯示修飾后結構發生明顯改變3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。2021/4/2718局部耐受性試驗應對擬上市制劑進行局部耐受性試驗在某些已證明合理的情況下，對具有代表性的處方制劑進行試驗是可行的急性或長期毒性試驗中進行評價2021/4/2719藥代動力學/毒代動力學試驗試圖評價物料平衡的常規試驗的價值不大應注意中和抗體的存在（重復給藥或單劑量給藥時動力學參數特征的改變）當使用放射性標記蛋白時，要顯示放射標記的受試物質仍保持了與非標記受試物相當的活性和生物學性質2021/4/2720生物制品代謝的預期結果是降解成為小肽和各種氨酸（已有了解）一般不需要進行經典的生物轉化試驗，應了解生物制品在生物基質(如血漿、血清、腦脊髓液)中的行為以及其與結合蛋白的可能影響2021/4/2721人有了知識，就會具備各種分析能