課件-大四下第八章chapter08相互作用

1臨床藥理學

ClinicalPharmacologyDept.PharmacologySchoolofPharmacy20160307王懷良教授2臨床藥理學VS臨床合理用藥樹立法律法規意識培養思維能力構建知識結構提供科學依據第八章藥物相互作用Druginteraction王懷良2014年9

月28日主要內容概述藥物相互作用的機制藥代動力學相互作用藥效動力學相互作用藥物在體外的相互作用藥物相互作用引起的嚴重不良反應第一節藥物相互作用概述藥物相互作用（DrugInteraction）定義：是指某一種藥物的作用由于其它藥物或化學物質的存在而受到干擾，使該藥的療效發生變化或產生藥物不良反應。臨床表現：作用加強：療效提高或毒性增加作用減弱：療效減弱或毒性減小一、藥物相互作用的類型

聯合用藥定義：指同時或相隔一定時間內使用兩種或兩種以上的藥物。意義：提高藥物的療效(amxicilline+clavulanate)減少藥物的某些副作用(digoxin+KCl)延緩機體耐受性或病原體耐藥性的產生(抗結核治療）藥物相互作用相加作用1+1=2協同作用1+1≥2增強作用0+1≥1拮抗作用1+1＜2；0+1＜1；1-1＜1相加作用聯合用藥時，作用強度等于每種藥物單獨應用時作用強度之和。不是實質的相互作用，是一種藥物同一效應的補充作用，兩者作用相加的結果產生全量的單一藥物同等的效應。例如：氨基糖苷類抗生素與硫酸鎂均有對神經肌肉傳遞的抑制作用，重癥肌無力及帕金森患者慎用。協同作用

Synergy兩種藥物聯合應用效應大于任何一種藥物單獨應用的療效，大于兩種藥物的相加作用，即聯合用藥產生的效果超過單獨用藥效應的總和。例如：氯丙嗪可明顯增強哌替啶等阿片生物堿類藥物的呼吸抑制作用。增強作用

Potentiate兩種藥物聯合應用時，一種藥物無某種生物效應，卻可增強另一種藥物的作用，即前者可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強的現象。例如：可卡因可增強腎上腺素能受體對腎上腺素的敏感性，使腎上腺素作用增強。排鉀利尿藥氫氯噻嗪（噻嗪類）造成低血鉀時，可使心臟對洋地黃的敏感性增加，造成心律失常。拮抗作用

Antagonistorblockade一種藥物部分或全部拮抗另一種藥物的作用，引起藥效降低。合用后藥效分類：兩種作用相反：硝普鈉VS甲氧明；無活性降低藥物活性：納洛酮VS利多卡因；作用相同，效應減弱：去極化型肌松藥琥珀膽堿VS非去極化型肌松藥筒箭毒堿。藥物相互作用的作用方式藥代動力學方面的相互作用——Pharmacokineticinteraction藥效動力學方面的相互作用——Pharmacodynamicinteraction藥物在體外的相互作用——

interactionsoutsidethebody二、藥物相互作用引起的嚴重不良反應輕度藥物相互作用:造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。如對乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會顯著影響臨床療效，也無需改變劑量。藥物相互作用的嚴重程度中度藥物相互作用：藥物聯用雖會造成確切的不良后果，但臨床上仍會在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發生率升高，但這一聯合用藥仍是臨床上常用的抗結核化療方案。藥物相互作用的嚴重程度重度藥物相互作用:藥物聯用會造成嚴重的毒性反應，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個聯用藥物藥物相互作用的嚴重程度（一）心血管系統不良反應高血壓危象單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿、三環類抗抑郁藥、左旋多巴合用，會引起NA大量堆積，導致高血壓危象。嚴重低血壓反應:氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米，這些利尿藥具有降壓作用，明顯增強氯丙嗪的降壓反應，引起嚴重的低血壓。心率失常強心苷類不宜與排鉀利尿藥如氫氯噻嗪合用，因后者可致血鉀降低，可誘發心率失常。Monoamineoxidaseinhibitors

(單胺氧化酶抑制藥)20Anti-depressent

MAOIdrugsPhenelzine(苯乙肼)Tranylcypromine(反苯環丙胺)Isocarboxazid(異卡波肼)Nialamide(尼亞拉胺)Moclobemide(嗎氯貝胺)21OtherMAOIDiamox：aFurozlidone：BacterialEnteritis22單胺氧化酶抑制藥

(Monoamineoxidaseinhibitors)單胺氧化酶分類：

MAO-A主要代謝NA、5-HT和酪胺，

MAO-B則主要代謝DA。目前臨床常用的有：苯乙肼、反苯環丙胺、異卡波肼、尼亞拉胺、嗎氯貝胺。醋唑酰胺(diamox)、呋喃唑酮（furozolidone)23PayattentiontodruginteractionofMAOIMAOI+CatecholamineMAOI+TyraminefoodHypertensionHeart24MAOI的藥物相互作用問題酪胺在體內大量蓄積，引發高血壓，高燒和驚厥等危象25涉及的藥物與食物1．三環類抗抑郁藥，2．腎上腺素等擬交感胺類藥物（因阻斷其滅活易引起高血壓危象，高熱、驚厥和昏迷等）。3．利血平，胍乙啶等藥物（會引起降壓作用翻轉及明顯的神經癥狀）。4．服藥期間不宜食用含酪胺多的食物，如奶酪、熏魚、啤酒等，因藥物抑制了酪胺代謝，體內大量酪胺促進NA釋放，結果引起高血壓危象。26增加腦內NA和5-HT就有可能起到抗抑郁作用選擇性地抑制MAO-A就可以達此目的。非選擇性MAOI的缺點是無選擇地抑制MAO。食用富含酪胺的食物，由于失去了保護性地對抗酪胺的首過效應，使酪胺在體內大量蓄積，引發高血壓，高燒和驚厥等危像。27（二）呼吸系統不良反應呼吸肌麻痹氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥、琥珀膽堿、硫酸鎂合用，因為合用可致呼吸肌麻痹。（三）血液系統的不良反應出血香豆素類抗凝藥與氯霉素、西咪替丁、甲硝唑等肝藥酶抑制劑合用。香豆素類抗凝藥與某些血漿蛋白結合率高藥物如阿司匹等合用。香豆素類抗凝藥與奎尼丁、甲狀腺素等合用。.香豆素類抗凝藥與廣譜抗生素、等合用。阿司匹林與丹參、銀杏制劑合用。嚴重骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）與非甾體類抗炎藥合用。甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用。

（四）神經系統不良反應聽力反應氨基糖苷類抗生素與萬古霉素、呋噻米、依他尼酸合用耳聾的發生率明顯增。氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥如苯海拉明合用可掩蓋這類抗生素的耳毒性癥。（五）泌尿系統的不良反應腎臟損害氨基糖苷類抗生素與兩性霉素、頭孢菌素、萬古霉素、呋噻米、依他尼酸合用明顯增加腎毒性。，引起腎損傷，甚至導致急性腎衰。（六）內分泌系統的不良反應低血糖反應口服降血糖藥甲苯磺丁脲與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，降血糖作用明顯增強，引起低血糖反應。氯霉素、保泰松明顯抑制肝微粒體酶對甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲降血糖作用明顯增強。降血糖藥與普萘洛爾合用加重低血糖反應，并掩蓋降血糖藥引起的急性低血糖先兆征象，危險性更大。胍乙啶加強降血糖藥的降血糖作用，合用時降血糖藥應減量。三、不良藥物相互作用的預防

1．詳細了解病史和用藥史。2．聯合用藥的種類和數量應減少、盡量避免使用容易導致嚴重不良相互作用的藥物。3．充分考慮遺傳因素、疾病或病理情況對藥物相互作用的影響。4．不宜頻繁更換藥物，如必須改變藥物并存在藥物相互作用時，應密切觀察不良反應。5．應用治療窗窄的藥物、酶誘導劑和或酶抑制劑時，注意可能產生藥物相互作用。6．需要時及時進行治療藥物監測，避免發生嚴重不良反應和藥源性疾病。第二節藥物相互作用的機制一、藥物代謝動力學方面的相互作用藥物代謝動力學方面的相互作用——指一種藥物或化學物質使另一種并用的藥物發生藥代動力學的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發生改變。1.藥物在胃腸道相互作用（1）離子的作用四環素與陽離子的相互作用：四環素類抗生素與含二價或三價金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+）的化合物絡合，形成難溶的絡合物，使其在胃腸道吸收受阻。如四環素類與某些抗酸藥如碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁凝膠或抗貧血藥合用時可妨礙其吸收。（一）影響藥物的吸收（2）pH的影響解離度：水楊酸類+碳酸氫鈉片劑崩解：法莫替丁+雙氯芬酸鈉腸溶衣片藥物溶解度：四環素+碳酸氫鈉（3）胃腸運動的影響胃腸蠕動加快，藥物很快通過胃到小腸，起效快，但在小腸滯留時間短，經糞便排出也快，因此可能吸收不完全。如甲氧氯普胺（滅吐靈）、西沙必利可加快胃腸蠕動。胃腸蠕動減慢，藥物經胃到小腸的時間延長，藥物起效慢，但藥物在腸道的停留時間長，可能吸收完全。如普魯苯辛（丙胺太林）、阿托品、去甲丙咪嗪（地昔帕明）。（4）影響腸道吸收功能新霉素、對氨基水楊酸和細胞毒類藥物（如環磷酰胺、長春堿、長春新堿、博來霉素等）能損害腸粘膜功能，從而影響其它藥物的吸收。口服四環素、紅霉素等能抑制腸道細菌，進而影響其它藥物的吸收和作用。例如：抑制正常菌群，使維生素K合成減少，增強香豆素類抗凝作用。（二）分布過程競爭血漿和組織中蛋白結合位點（1）競爭血漿蛋白結合位點：見表藥物相互作用的結果與血漿蛋白結合率的大小有關；酸性藥物常出現置換作用，而堿性藥物不易發生置換；血漿蛋白含量低的患者結合藥物的容量減少。藥物在血漿蛋白結合部位的置換作用結合率高的藥物被置換的藥物引起的后果長效磺胺、水楊酸類、保泰松、呋喃苯胺酸甲磺丁脲等磺酰脲類口服降糖藥低血糖反應保泰松、羥基保泰松、氯貝丁酯、水楊酸類、苯妥英鈉雙香豆素、華法林等抗凝藥凝血障礙導致出血水楊酸類、磺胺類、呋喃苯胺酸甲氨蝶呤粒細胞缺乏癥，肝毒性增加乙胺嘧啶奎寧金雞納反應，中性粒細胞減少阿的平撲瘧喹啉胃腸道功能紊亂、貧血呋喃苯胺酸水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高呋喃苯胺酸口服降糖藥低血糖休克水合氯醛華法林加強抗凝作用鈣拮抗劑硫噴妥鈉麻醉延長磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸（2）競爭血漿與組織中蛋白結合位點競爭組織結合位點：奎尼丁置換與心肌結合的地高辛（3）藥物在轉運中的作用擬交感胺類藥物、三環類抗抑郁藥抑制抗高血壓藥物胍乙啶、異喹胍和雙胍啶主動轉運三環類抗抑郁藥阻斷去甲腎上腺素攝取，增加升壓效應。2.改變藥物的組織血流量各組織器官血流分布不均勻，使藥物的分布亦有所不同；去甲腎上腺素減少肝血流量，減少了利多卡因在肝臟的代謝；而異丙腎上腺素則相反。體液pH的影響細胞外液pH為7.4，細胞內液pH為7.0；弱酸性藥在細胞外液解離型略多，如左旋多巴、水楊酸、阿司匹林等；弱堿性藥物易進入細胞，在細胞內解離型略多，且不易透出，細胞內濃度略高，如新斯的明、利多卡因、嗎啡等；合并用藥若能改變體液的pH，必然影響藥物細胞內外的分布。（三）影響藥物代謝

1.代謝酶水平酶誘導劑：某些藥物反復使用時，可使肝臟微粒體酶活性增強，從而使并用的其他藥物的代謝速率加快，導致藥效減弱。酶抑制劑：某些藥物反復使用時，可抑制肝臟微粒體酶活性，從而使并用的其他藥物的代謝速率減慢，導致藥效增強。藥物類別藥物名稱酶誘導劑苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛、卡馬西平、甲丙氨酯（眠爾通）、苯妥英鈉、格魯米特（導眠能）、利福平、乙醇（長期飲用）、灰黃霉素、撲米酮、保泰松、尼可剎米、乙氯維諾、螺內酯酶抑制劑氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、西咪替丁、咪康唑、雙硫侖、哌醋甲酯（利他林）、異煙肼、磺吡酮、吲哚美辛、三環類抗抑郁藥、丙磺舒、吩噻嗪類藥物、甲磺丁脲、保泰松、胺腆酮、氯磺丙脲、丙戊酸、香豆素類、紅霉素、復方新諾明、對氨基水楊酸、別嘌醇、磺胺苯吡唑、乙琥胺肝藥酶誘導劑和抑制劑

酶誘導作用苯巴比妥與雙香豆素的相互作用苯巴比妥、苯妥英鈉與維生素D的相互作用苯巴比妥加速潑尼松的代謝酶抑制作用氯霉素與甲苯磺丁脲（甲糖寧）相互作用氯霉素與雙香豆素相互作用西米替丁與華法林相互作用2.影響相關基因水平（1）CYP2C9的底物

S-華法林、苯妥英鈉、磺脲類藥物（甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦、厄貝沙坦）、

NSAIDs類藥物（塞來昔布、氯諾昔康、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康）、氟伐他汀CYP2C9抑制劑強效抑制劑苯溴馬隆、山姜素、磺胺苯吡唑、氟康唑、丙戊酸弱效抑制劑氯霉素、胺碘酮、西米替丁、非諾貝特、黃酮醇、氟伐他汀、氟伏沙明、異煙肼、洛伐他汀、丙磺舒、舍曲林、磺胺甲基異惡唑、替尼泊甙、伏立康唑、扎魯司特

CYP2C9誘導劑強效誘導劑：利福平弱效誘導劑：卡馬西平、貫葉金絲桃素、司可巴比妥、阿瑞匹坦

（2）CYP2C19（美芬妥英）基因多態性CYP2C19又稱S-美芬妥英4‘-羥化酶。目前發現CYP2C19至少存在14種突變基因，均為常染色體隱性遺傳。CYP2C19*1為具有催化活性的野生型基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3在亞洲發生突變的頻率較高，與藥物代謝關系最為密切。CYP2C19底物S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙咪嗪、黃體酮、巴比妥類、去甲安定、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普蘭和嗎氯貝胺等藥物。其中美芬妥英、奧美拉唑和氯喹可作為探針藥物測定體內CYP2C19的活性。CYP2C19基因多態性分布具有明顯種族和地域差異。慢代謝型在高加索、非洲和北美人群中約占3%~5%，在亞洲人群中約占15%~20%。

CYP2C19抑制劑強效抑制劑：嗎氯貝胺、氟伏沙明、氯霉素非特異性抑制劑：西米替丁、非氨酯、氟西汀、吲哚美辛、酮康唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、奧卡西平、丙磺舒、噻氯匹啶、托吡酯

常見誘導劑：利福平其他：青蒿素、卡馬西平、炔諾酮、強的松、圣約翰草

（3）奧氮平（Olanzapine）作用于D1-5,5-HT2,5-HT6,M1-5,α1,H1受體。選擇性抑制間腦-邊緣系統D-受體抗精神病作用強。對黑質-紋狀體和結節漏斗部多巴胺能神經功能影響很小。有效緩解陽性癥狀（幻覺﹑妄想、緊張綜合征）和陰性癥狀（情感淡漠、社會退縮、思維貧乏），可控制躁狂發作。錐體外系和內分泌反應罕見。α遺傳藥理學主要集中在與氯氮平類藥物有關的多巴胺及5-HT系統有關的基因變異方面。tmax5-8h,t1/230-38h。藥物代謝相關基因為cyp1A2和3A4。cyp1A2誘導劑：伏氟沙明、環丙沙星、酮康唑，顯著影響本品代謝。吸煙和卡馬西平誘導cyp1A2活性。（四）排泄過程藥物自腎臟排泄的過程：腎小球濾過的藥物經腎近曲小管和遠曲小管再吸收后，將未被吸收的藥物排出體外藥物經近曲小管或遠曲小管分泌到腎小管而排出

改變尿的酸堿度改變尿液pH對藥物排泄的影響碳酸氫鈉促進水楊酸類或苯巴比妥等藥物的排泄藥物被競爭抑制的藥物丙磺舒水楊酸類雙香豆素保泰松羥基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素2.競爭拮抗腎小管主動分泌

青霉素（t1/230-60min）與丙磺舒等相互作用藥物每日劑量（mg）青霉素半衰期（min）丙磺舒阿司匹林保泰松消炎痛磺胺苯吡唑10003000600751000104±4672±36102±6352±1950±15腎小管分泌過程中競爭抑制的藥物

藥物被競爭抑制的藥物丙磺舒水楊酸類雙香豆素保泰松羥基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素藥物效應動力學方面的相互作用是指一種藥物增強或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應，而對藥物血濃度無明顯影響。二、藥物效應動力學方面的相互作用（一）影響藥物作用靶位干擾攝取過程三環類抗抑郁藥與呱乙啶。抑制代謝酶單胺氧化酶抑制劑與利血平。單胺氧化酶抑制劑與三環類抗抑郁藥。藥物對受體的直接作用治療腎上腺嗜鉻細胞瘤應同時應用α和β受體阻滯劑。受體的敏感性：胍乙啶與去甲腎上腺素