與時俱進 實踐真知-德谷胰島素利拉魯肽注射液的循證之路

與時俱進實踐真知德谷胰島素利拉魯肽注射液的循證之路僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考CN2401984與時俱進：RWS與RCT的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升目錄第一次飛躍：RCT開啟臨床研究新紀元第二次飛躍：RWS日益重要，與RCT啟承互補實踐真知：IDegLira的臨床獲益得到RCT至RWS的全面驗證豐富的3期RCT：證實IDegLira可在不同治療方案中帶來臨床獲益全球多項RWS：IDegLira的臨床獲益在真實世界臨床實踐中進一步驗證IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液;RCT，隨機對照臨床試驗；RWS，真實世界研究拯救生命的發(fā)現(xiàn)：胰島素治療糖尿病1.Corrigan,etal.JAMA.2018Sep4;320(9):867-868.2.https://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/history.3.VecchioI,etal.FrontEndocrinol(Lausanne).2018Oct23;9:613.RCT誕生前，治療方式的革新均依賴于“真實世界”經(jīng)驗征服“海上兇神：維生素C治療壞血病公元18世紀，在航海途中船員多遭受壞血病的折磨，船員偶然發(fā)現(xiàn)進食檸檬和橘子可以減緩癥狀此后檸檬汁成為英國海軍的必備品，壞血病逐漸絕跡直到1933年，圣捷爾吉·阿爾伯特分離出維生素C并證明就是抗壞血酸，壞血病的治療才真正從科學的角度得以明晰1889年，約瑟夫·梅林和奧斯卡·明可夫斯基發(fā)現(xiàn)，被切除胰腺的狗會患上糖尿病并在不久之后死亡1921年，班廷與貝斯特成功從狗的胰腺中分離出胰島素并驗證了這一概念1922年，胰島素治療首次應(yīng)用于臨床并取得成功布拉德福德·希爾20世紀40年代，首篇RCT論文發(fā)表，但并沒有立刻受到廣泛的重視20世紀60年代，RCT開始在藥物評價中發(fā)揮重要作用20世紀80年代，RCT逐漸成為“金標準”：開啟臨床研究新紀元證據(jù)質(zhì)量隊列研究病例對照研究病例報告循證證據(jù)等級金字塔1專家意見/背景信息RCT系統(tǒng)回顧與Meta分析1.BothwellLE,etal.NEnglJMed.2016Aug11;375(6):501-4;2.MedicalResearchCouncil(1948b).Streptomycintreatmentofpulmonarytuberculosis.BMJ2:769-782;3.BothwellLE,etal.NEnglJMed.2016Aug11;375(6):501-4.4.AlshammariTM.etal.SaudiPharmJ.2016Jul;24(4):405-12;5.1962FDADrugAmendmentsof1962;6.LauraE.Bothwell,etal.NEnglJMed2016;375:501-504;7.BlondeL,etal.AdvTher.2018;35:1763-1774.8.GelardiF,etal.EurJNuclMedMolImaging.2021May;48(5):1293-1301;9.EMA.Updateonreal-worldevidencedatacollection.2016.10.FDA.SubmittingDocumentsUsingReal-WorldDataandReal-WorldEvidencetoFDAforDrugandBiologicalProductsGuidanceforIndustry.

2022.RCT逐漸成為評價藥物療效和安全性的金標準，開啟臨床研究新紀元1948年，布拉德福德·希爾在BMJ雜志發(fā)表了題為“鏈霉素治療肺結(jié)核試驗”的論文，被視為世界上首個隨機對照臨床試驗(RCT)1,2起初制藥公司不愿意將資源和時間投入到RCT中，因為他們可以依靠專家推薦信和病例報告宣傳藥品，宣傳內(nèi)容更為廣泛320世紀60年代初，已被數(shù)千孕婦服用的“反應(yīng)停”在全球引起了大量死產(chǎn)和短肢畸形4作為回應(yīng)，1962年美國國會通過了《科沃夫-哈里斯修正案》，要求新藥必須經(jīng)過“充分和設(shè)計良好的研究”才能被證明有效5,61970年，F(xiàn)DA將這一規(guī)定解釋為：新藥申請時必須附有RCT結(jié)果5,61982年AlvanFeinstein和RalphHorwitz發(fā)表NEJM的文章中首次將RCT稱為“金標準”7目前，在循證醫(yī)學證據(jù)金字塔中，RCT僅次于系統(tǒng)評價和Meta分析，屬于一級或二級證據(jù)8隨著越來越多的國際監(jiān)管機構(gòu)開始在藥物審批中要求RCT，RCT逐漸成為全球“金標準”9,10目錄與時俱進：RWS與RCT的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升第一次飛躍：RCT開啟臨床研究新紀元第二次飛躍：RWS日益重要，與RCT啟承互補實踐真知：IDegLira的臨床獲益得到RCT至RWS的全面驗證豐富的3期RCT：證實IDegLira可在不同治療方案中帶來臨床獲益全球多項RWS：IDegLira的臨床獲益在真實世界臨床實踐中進一步驗證真實世界療效差異RCTHbA1c時間T2DM患者在真實臨床實踐中的血糖控制會受到更多因素的影響嚴苛的入排標準使得試驗人群不能充分反應(yīng)復雜的臨床情況：例如，T2DM患者可能存在多種合并癥，RCT往往不能反應(yīng)各種合并癥的影響采用的標準干預與臨床實踐不完全一致：例如，T2DM患者常需要藥物聯(lián)用，RCT的藥物往往不會與患者已用藥物一起進行試驗客觀因素依從性：被認為是造成療效差距的主要原因之一T2DM患者對于藥物低血糖風險、體重增加以及注射治療方案復雜性的擔憂，均可能影響治療的依從性，阻礙其實現(xiàn)良好的血糖控制主觀因素HbA1c，糖化血紅蛋白;RCT,隨機對照臨床試驗EdelmanSV&PolonskyWH.DiabetesCare2017;40:1425–32.人們逐漸認識到RCT有其局限性低血糖體重增加治療方案的復雜性嚴格控制的RCT結(jié)果并沒有完全體現(xiàn)在真實世界中英國皇家全科醫(yī)生學院數(shù)據(jù)庫(T2DM,N=60,327)2ACCORD11.4ADVANCE35.7PROactive3.5RECORD9.2VADT18.3EMPA-REG15.7蘇格蘭護理數(shù)據(jù)總庫–糖尿病人群(T2DM,

N=180,590)1數(shù)據(jù)庫中符合RCT納入標準患者比例(%)RCT真實世界數(shù)據(jù)庫CVOT,心血管結(jié)局研究;GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑;OW,一周一次;RCT,隨機對照研究;T2DM,2型糖尿病.1.SaundersCetal.DiabetMed2013;30:300–8;2.McGovernAetal.DiabetesTher2017;8:365–76;3.WittbrodtETetal.AmJManagCare2018;24(8Suppl):S146–55.RCT結(jié)論外推到更廣泛的目標人群時存在一定限制研究(藥物)數(shù)據(jù)庫中符合RCT納入標準患者比例(%)任意GLP-1RACVOT64.3GLP-1RACVOT排除EXSCEL42.4EXSCEL(艾塞那肽OW)47.2REWIND(度拉糖肽)22.4FREEDOM-CVO

(ITCA650微型滲透壓泵)15.5LEADER(利拉魯肽)12.8SUSTAIN6(司美格魯肽)11.8HARMONYOutcomes(阿必魯肽)8.0ELIXA(利司那肽)6.4所有GLP-1RACVOTs1.0美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(T2DM,

N=1889)3嚴苛的入選標準，使得試驗人群不能充分代表目標人群1.國家藥品監(jiān)督管理局.2020-01-07.真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）（2020年第1號）;2.吳階平醫(yī)學基金會.真實世界研究指南（2018年版）.真實世界研究(RWS)應(yīng)運而生，相關(guān)研究快速增長RWS是在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程相關(guān)文獻數(shù)量（篇）*年份*Pubmed檢索過去10年間發(fā)表的文獻數(shù)量，關(guān)鍵詞“realworldstudy”或“realworldevidence”/和“diabetes”.RCT,隨機對照研究.RWS在各個疾病領(lǐng)域全面開展RWS應(yīng)運而生RWS包括非干預性（觀察性）研究和干預性研究。RWS和RCT一樣，都需要科學合理的研究設(shè)計，研究方案以及統(tǒng)計計劃判斷RWS和RCT的標準不是試驗設(shè)計和研究方法，而是研究實施的場景，RWS數(shù)據(jù)源自醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)等，而非存在諸多嚴格限制的理想環(huán)境1.唐立,等.中國循證醫(yī)學雜志,2017,017(009):999-1004.2.中國人口福利基金會,藥物評價研究,2023,46(4):743-751.RWS與RCT并非對立，而是研究方法的擴展，交織與融合RWS與RCT“界限清晰，非此即彼”

X“互相輔助，相互支持”

√RWS和RCT之間并非涇渭分明的二元關(guān)系，更非對立關(guān)系，二者之間的距離并非絕對或不可跨越RCT+RWS：對研究發(fā)現(xiàn)進一步驗證和拓展RWS借鑒RCT設(shè)計：實效性隨機對照研究（pRCT）pRCT是RWS中證據(jù)強度最高的設(shè)計類型2實效性隨機對照研究（pRCT）是在真實臨床醫(yī)療環(huán)境下，采用隨機、對照的方式，比較不同干預措施的治療結(jié)果（包括實際效果、安全性、成本等）的研究1隨機對照臨床試驗真實世界研究干預性研究觀察性研究二者融合是未來研究的趨勢初步回答臨床問題為更多的臨床問題提供循證證據(jù)磺脲/胰島素強化治療n=2729常規(guī)治療n=1138二甲雙胍強化治療n=342磺脲/胰島素強化治療組常規(guī)治療組二甲雙胍強化治療組排除：飲食干預后，F(xiàn)PG<6mmol/L或>15mmol/L新診斷T2DMN=51021.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;糖尿病領(lǐng)域里程碑意義的RCT：英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）常規(guī)治療組血糖控制目標：FPG<15mmol/L，且無高血糖癥狀強化治療組血糖控制目標：FPG<6mmol/L隨機化治療導入期試驗結(jié)束1977-1991年1997年英國于1977年啟動了UKPDS研究，研究旨在回答一個基本問題：嚴格控制血糖能否使新診斷T2DM患者大血管和微血管獲益UKPDS共納入新診斷T2DM患者5102例，在3個月飲食治療后，4209例患者按體重分為體重正常患者和超重患者，其中體重正常患者隨機分為磺脲類/胰島素強化治療組或常規(guī)治療(飲食控制或磺脲類/胰島素治療)，超重患者在接受二甲雙胍強化治療下，隨機分為磺脲類/胰島素強化治療組或常規(guī)治療，平均治療10年RCT+RWS：對研究發(fā)現(xiàn)進一步驗證和拓展25%微血管疾病風險任何糖尿病相關(guān)終點風險*P=0.0099P=0.029心肌梗死風險P=0.052全因死亡風險P=0.44研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強化降糖能顯著減少2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但對大血管并發(fā)癥無顯著影響1.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;UKPDS研究顯示：T2DM早期嚴格控制血糖具有微血管獲益*任何糖尿病相關(guān)終點：猝死、高血糖或低血糖死亡、致死或非致死性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、卒中、腎衰竭、截肢[至少1次]、玻璃體出血、視網(wǎng)膜光凝術(shù)、失明[單只]，或白內(nèi)障摘除術(shù)?尚未解決的科學問題：T2DM早期嚴格控制血糖的獲益是否能長期延續(xù)？這種治療策略對于大血管并發(fā)癥是否存在長期影響？12%16%6%未顯示大血管和全因死亡獲益微血管并發(fā)癥獲益UKPDS研究1HbA1c：7.0%vs7.9%1.Holmanetal.NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.回歸真實世界的進一步探索：UKPDS后續(xù)隨訪研究隨機化治療導入期試驗結(jié)束/隨訪研究起始1977-1991年1997年觀察性研究2007年10年隨訪10年隨訪10年隨訪磺脲/胰島素強化治療n=2729常規(guī)治療n=1138二甲雙胍強化治療n=342磺脲/胰島素強化治療組n=2118常規(guī)治療組n=880二甲雙胍強化治療組n=279排除：飲食干預后，F(xiàn)PG<6mmol/L或>15mmol/L磺脲/胰島素強化治療組n=1010常規(guī)治療組n=379二甲雙胍強化治療組n=136新診斷T2DMN=51021997年UKPDS主體試驗結(jié)束，所有患者回到社區(qū)或當?shù)蒯t(yī)院，具體治療方式由主診醫(yī)生決定原有的試驗分組和治療方案未影響患者后續(xù)隨訪階段的治療方案所有的終點由同一評估委員會進行評價

25%微血管疾病風險任何糖尿病相關(guān)終點風險*P=0.0099P=0.029心肌梗死風險P=0.052全因死亡風險P=0.4412%16%6%未顯示大血管和全因死亡獲益微血管并發(fā)癥獲益UKPDS研究1HbA1c：7.0%vs7.9%24%微血管疾病風險任何糖尿病相關(guān)終點風險*P=0.001P=0.04心肌梗死風險P=0.01全因死亡風險P=0.0079%15%13%顯示出：具有大血管獲益和全因死亡獲益微血管并發(fā)癥持續(xù)獲益UKPDS10年隨訪結(jié)果2兩組血糖差異消失UKPDS后續(xù)隨訪研究回答了前期RCT未解決的科學問題并進一步證實了：早期嚴格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生風險UKPDS隨訪結(jié)果顯示：T2DM早期嚴格控制血糖具有長期微血管和大血管獲益，存在遺留效應(yīng)1.UKPDSGroup.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.*任何糖尿病相關(guān)終點：猝死、高血糖或低血糖死亡、致死或非致死性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、卒中、腎衰竭、截肢[至少1次]、玻璃體出血、視網(wǎng)膜光凝術(shù)、失明[單只]，或白內(nèi)障摘除術(shù)1,23T2DM教育+醫(yī)生指導的胰島素注射演示(n=24)T2DM教育(n=25)持續(xù)時間(月)隨機分組0治療結(jié)束T2DM18-65歲HbA1c≥7%超過一年接受3種最大劑量OAD*胰島素拒絕使用史干預通過pRCT研究探索提高患者對胰島素治療依從性的方法一項實效性隨機對照臨床試驗(pRCT)，旨在評估實際胰島素注射演示對T2DM患者胰島素治療依從性的影響實效性隨機對照臨床試驗在真實世界中進行將患者1:1進行隨機分組入組和分配過程在醫(yī)生咨詢前進行受試者和醫(yī)生均未設(shè)盲3個月后胰島素治療依從的患者比例胰島素不良反應(yīng)(%)ETD[95%CI]0.78[0.10;1.47];

p=0.025^自基線到52周DTSQ治療滿意度評分ETD[95%CI]0.78[0.10;1.47];

p=0.025^胰島素治療依從的患者比例(%)RR[95%CI]3.75[1.66;8.49];p=0.001T2DM教育+醫(yī)生指導的胰島素注射演示T2DM教育相較于常規(guī)T2DM教育，醫(yī)生指導的胰島素注射演示可以顯著提高患者胰島素依從性1.ChoomaiA,etal.RomJInternMed.2021May8;59(2):151-158.*格列吡嗪20mg/天、二甲雙胍2000-3000mg/天、吡格列酮15-45mg/天;T2DM,

2型糖尿病;HbA1c,糖化血紅蛋白;OAD,口服降糖藥研究信息主要終點主要研究結(jié)果49例RWS借鑒RCT設(shè)計：實效性隨機對照研究（pRCT）RWS指南/法規(guī)政策不斷出臺1.DangA.PharmaceutMed.2023Jan;37(1):25-36.;2./114/plaws/publ255/PLAW-114publ255.pdf;3./media/99447/download;4./media/97567/download;5./media/120060/download;6./drugs/news-events-human-drugs/fda-issues-draft-guidances-real-world-evidence-prepares-publish-more-future;7../wp-content/uploads/2021/07/FDA-RWE-submission.pdf;8./regulatory-information/search-fda-guidance-documents/submitting-documents-using-real-world-data-and-real-world-evidence-fda-drug-and-biological-products;9./index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=20&id=110;10./directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/index_24.html;

11./xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200107151901190.html;12./xxgk/fgwj/gzwj/gzwjzh/20220627171348198.html.13./main/news/viewInfoCommon/8b59a85b13019b5084675edc912004f1;14./main/news/viewInfoCommon/14aac16a4fc5b5841bc2529988a611ccRWS與RCT共同完善了循證體系，國內(nèi)外相關(guān)指南/法規(guī)政策不斷出臺RWS是RCT的有效補充，完善循證體系198920162017201820192020202120222023RWE可用于已獲批藥物進行擴大其適應(yīng)癥的批準2使用RWE支持醫(yī)療器械注冊審批指南3“RWE方案”FDA戰(zhàn)略框架4使用RWD和RWE向FDA遞交藥品和生物制品資料的行業(yè)指南(指南草案)5RWE支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)6RWD：評估電子健康記錄和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策(指南草案)7使用RWD和RWE向FDA遞交藥品和生物制品資料的行業(yè)指南8中國藥監(jiān)局首次將RWE納入正式文件9RWS支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則(試行)10真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)11用于產(chǎn)生RWE的RWD指導原則(試行)12真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則(試行)13藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導原則(試行)14國際中國效力效果研究者為中心患者為中心試驗真實世界按照嚴格的標準入組沒有嚴格的入組標準只允許是方案規(guī)定的根據(jù)臨床實際研究者/指定代表許多醫(yī)生是由病人選擇的根據(jù)方案，安慰劑/標準治療根據(jù)患者情況/市場上可用藥物的實際使用情況，由醫(yī)生酌情決定持續(xù)的多變的固定的模式變化的，由醫(yī)生酌情決定根據(jù)照方案設(shè)計沒有計劃；按照慣例目的關(guān)注點場景患者合并用藥和并發(fā)癥主治醫(yī)生對照病人監(jiān)護治療隨訪RCT數(shù)據(jù)RWS數(shù)據(jù)1.黃卓山,等.循證醫(yī)學.2014;14(6):364-368.；2.李建國,等.醫(yī)學與哲學.2021;42(2):1-6；3.中國人口福利基金會,藥物評價研究,2023,46(4):743-751.小結(jié)，RCT與RWS的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升，二者啟承互補共同完善醫(yī)學循證體系，為糖尿病管理提供更好的循證支撐RCT和RWS的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升，二者啟承互補共同完善循證醫(yī)學證據(jù)，為糖尿病管理提供更好的循證支撐RCTRCT是確定醫(yī)療手段有效性和安全性的標準方法，是評價任何臨床干預措施的基礎(chǔ)1“金標準”RWSRWE用于決定臨床實踐中真實的效益、風險和治療價值，使臨床研究回歸真實世界1重要補充螺旋上升、啟承互補研究的科學性基礎(chǔ)研究方法的擴展/交織更好的適應(yīng)現(xiàn)代藥物評價的時效性、經(jīng)濟性、可外推性RCTRWSRCT+RWS目錄豐富的3期RCT：證實IDegLira可在不同治療方案中帶來臨床獲益全球多項RWS：IDegLira的臨床獲益在真實世界臨床實踐中進一步驗證與時俱進：RWS與RCT的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升第一次飛躍：RCT開啟臨床研究新紀元第二次飛躍：RWS日益重要，與RCT啟承互補實踐真知：IDegLira的臨床獲益得到RCT至RWS的全面驗證1劑量單位=1U德谷胰島素

+

0.036mg利拉魯肽

1ml溶液=100U德谷胰島素+

3.6mg利拉魯肽=300U德谷胰島素

+

10.8mg利拉魯肽

3ml溶液每支預填充注射筆無論是制劑中、皮下還是在各靶器官和組織，德谷胰島素/利拉魯肽組分保持穩(wěn)定，相互獨立，互不干擾，保持各自藥代學和藥效學特征，與單獨注射時相當，發(fā)揮互補的降糖作用德谷胰島素利拉魯肽是全球首個基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA兩種藥物的聯(lián)合制劑1.《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導建議》[J].中華糖尿病雜志,2023,15(3):209-215；2.KapitzaC,etal.JClinPharmacol.2015Dec;55(12):1369-77.GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；U，單位U，單位德谷胰島素雙六聚體

(100U/mL)利拉魯肽七聚體

(3.6

mg/mL)3mL預填充注射筆德谷胰島素和利拉魯肽成分既往GLP-1RA控制不佳既往基礎(chǔ)胰島素控制不佳德谷胰島素利拉魯肽擁有豐富的3期RCT證據(jù)，涵蓋不同類型的T2DM患者.LastaccessedMay2019DUALIII

GLP-1RAIDegLira?GLP-1RA±Met±pio±SU*Metformin,SU,pioglitazoneweretheOADSthatwereusedinboththetreatmentarms,DPP4iandglinideswerediscontinuedatrandomisationinboththearms.1patientintheIDegLiraarmusedα-GI.?GLP-1RAdiscontinued.?SU/glinideswasdiscontinuedatrandomisation.α-GI,alpha-glucosidaseinhibitor;ext.,extension;GLP-1RA,glucagon-likepeptide-1receptoragonist;IAsp,insulinaspart;IGlarU100,insulinglargineU100;Met,metformin;OAD,oralanti-diabeticdrug;Pio,pioglitazone;SGLT2i,sodium-glucoseco-transporter2inhibitor;SU,sulphonylurea;1WT,once-weeklytitration;2WT,twice-weeklytitrationOAD，口服降糖藥；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；Met，二甲雙胍；pio，吡格列酮；SU，磺脲類；SGLT2i,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；DUALVII甘精U100+門冬IDegLira甘精U100(20-50U)+二甲雙胍DUALV甘精胰島素U100IDegLira甘精U100(20-50U)+二甲雙胍DUALII基礎(chǔ)胰島素(20-40U)+Met±SU/glinides?IDegLira德谷胰島素DUALII中國基礎(chǔ)胰島素(20-50U)+Met±另一種OADIDegLira德谷胰島素DUAL全球研究：9項DUAL中國研究：2項既往OADs控制不佳DUALI&ext.Met±pio德谷胰島素IDegLira利拉魯肽DUALIV安慰劑IDegLiraSU±Met

DUALVIIDegLira2WTIDegLira1WTMet±pioDUALVIII甘精胰島素U100IDegLira+OAD(s)*DUALIX甘精胰島素U100IDegLiraSGLT2i±otherOAD(s)DUALI中國Met±另一種OAD德谷胰島素IDegLira利拉魯肽1.ADA.DiabetesCare.2024;47(Suppl.1):S1–S321.2.《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導建議》[J].中華糖尿病雜志,2023,15(3):209-215.3.Philis-TsimikasA,etal.DiabetesObesMetab.2019;21(6):1399-1408.4.Vilsb?llT,etal.DiabetesObesMetab.2019;21(6):1506-1512.5.HolstJJ,etal.JDiabetesSciTechnol.2015;10(2):389-397.*低血糖為嚴重或血糖確證的低血糖（<3.1mmol/L）;IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；ADA，美國糖尿病學會；HbA1c，糖化血紅蛋白；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；3期臨床試驗DUAL系列HbA1c達標率低血糖胃腸道不良反應(yīng)體重胰島β細胞功能心血管風險標志物平均HbA1c降幅為1.3%~2.0%研究結(jié)束時均降至7%以下HbA1c<7%達標率最高為89.9%TIR最高達90.1%相較于基礎(chǔ)胰島素，IDegLira治療具有體重獲益相較于基礎(chǔ)胰島素，IDegLira治療提高胰島素分泌率相較于基礎(chǔ)胰島素，IDegLira治療低血糖風險更小；較甘精胰島素U100，低血糖風險降低58%（DUALIX）相較于GLP-1RA，IDegLira治療胃腸道不良事件更少相較于胰島素治療，降低收縮壓、LDL-C、游離脂肪酸和BNP水平豐富的3期RCT證據(jù)，

證實德谷胰島素利拉魯肽注射液有效降糖，帶來多重獲益與起始基礎(chǔ)胰島素相比，起始基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療具有更強的降糖持久性基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療的聯(lián)合制劑，德谷胰島素利拉魯肽注射液，分類為降糖效果非常高的降糖藥物1.ADA.DiabetesCare2025;48(Supplement_1):S181–S206.2.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409.3.《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導建議》[J].中華糖尿病雜志,2023,15(3):209-215.4.《中國老年糖尿病診療指南（2024版）》,中華糖尿病雜志.2024.16(2):190-2015.《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識》中華糖尿病雜志,2022,14(1):21-31.國內(nèi)外指南共識及建議肯定了德谷胰島素利拉魯肽可在不同治療方案中為T2DM患者帶來臨床獲益2025年ADA指南德谷胰島素利拉魯肽注射液(IDegLira)在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，并且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應(yīng)2020版CDS指南起始胰島素治療時，首選基礎(chǔ)胰島素、雙胰島素或基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA復方制劑，此方案用藥方便、依從性高，適用于多數(shù)老年患者2024年中國老年糖尿病診療指南短期胰島素強化治療后可轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP?1RA治療進行后續(xù)治療2021年版短期胰島素強化共識口服降糖藥血糖控制不佳的患者，聯(lián)合IDegLira治療較聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療HbA1c降幅更大，低血糖和體重增加風險小，并可獲得更持久的血糖控制效果德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導建議患者在生活方式干預和口服降糖藥聯(lián)合治療3個月HbA1c不達標時，可以將IDegLira作為二聯(lián)治療方案的選擇之一中國老年糖尿病診療指南（2024版）首次提出：基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA聯(lián)合制劑可作為起始胰島素治療時的首選藥物之一《中國老年糖尿病診療指南（2024版）》.中華糖尿病雜志,2024,16(2):190-201.中國老年糖尿病診療指南（2024版）非胰島素治療不達標(≥3個月)餐時胰島素預混胰島素基礎(chǔ)胰島素預混胰島素(2-3次/天)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素預混胰島素(2-3次/天)基礎(chǔ)-餐時胰島素治療(餐時1-3次/天)或持續(xù)皮下胰島素注射一級推薦二級推薦三級推薦啟用胰島素治療可聯(lián)合非胰島素治療，但不建議繼續(xù)使用磺脲類或格列奈類藥物；上述胰島素包括人胰島素和胰島素類似物，優(yōu)選胰島素類似物；預混胰島素注射3次/天時需選用胰島素類似物。預混人胰島素、雙胰島素不能3次/天注射。此路徑圖適用于健康狀態(tài)良好（Group1）和中等（Group2）的老年患者老年T2DM患者的胰島素治療路徑圖雙胰島素(1-2次/天)基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA復方制劑中國老年糖尿病診療指南（2024版）起始基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA聯(lián)合制劑的優(yōu)勢：覆蓋多種病理生理機制簡化治療方案、減輕用藥負擔提高患者治療依從性與滿意度目錄豐富的3期RCT：證實IDegLira可在不同治療方案中帶來臨床獲益全球多項RWS：IDegLira的臨床獲益在真實世界臨床實踐中進一步驗證與時俱進：RWS與RCT的發(fā)展歷經(jīng)螺旋上升第一次飛躍：RCT開啟臨床研究新紀元第二次飛躍：RWS日益重要，與RCT啟承互補實踐真知：IDegLira的臨床獲益得到RCT至RWS的全面驗證評估既往接受不同降糖治療方案的T2DM患者起始或聯(lián)合IDegLira治療的療效及安全性觀察時間12個月不同治療方案轉(zhuǎn)換為IDegLira1評估既往接受注射治療(GLP-1RA和/或胰島素)的T2DM患者轉(zhuǎn)換為IDegLira治療的有效性觀察時間6個月注射藥物治療轉(zhuǎn)換為IDegLira2評估既往接受基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者轉(zhuǎn)換為IDegLira和iGlarLixi的療效和安全性觀察時間6個月基礎(chǔ)胰島素治療轉(zhuǎn)換為IDegLira

vs.iGlarLixi3評估既往接受每日多次胰島素注射治療的T2DM患者轉(zhuǎn)換為IDegLira的療效和安全性觀察時間28周每日多次注射轉(zhuǎn)換為IDegLira4Priceetal.(EXTRA)DiabetesObesMetab2018;20:954–962.TramuntBetal.(EASY)DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.RisovicI,etal.（直接比較）BMCEndocr

Disord.2023;23(1):28.MartinkaE,etal.（Simplify）Diabetes

Ther.2023;Sep;14(9):1503-1515.1.PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962;2.TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963;3.RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28;4.MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.德谷胰島素利拉魯肽的臨床獲益進一步在真實世界臨床實踐中驗證IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液在真實臨床實踐中T2DM患者起始IDegLira治療6個月血糖控制的有效性N=611來自5個國家61個中心的T2DM患者PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.EXTRA研究?基線值定義為首次處方IDegLira前6個月中最近的值一項歐洲、多中心、回顧性、非干預性病歷收集研究每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換基線?IDegLira±其他降糖藥物使用降糖藥物

≥6個月回顧性數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取起始IDegLira治療

3個月±45天6個月±45天9個月±45天12個月±45天起始IDegLira治療前6個月納入標準成人T2DM數(shù)據(jù)提取前IDegLira治療≥6個月最少可及數(shù)據(jù)：基線HbA1c

6個月±45天HbA1c主要研究終點FPG、體重、低血糖、劑量等的變化次要研究終點基線時不同降糖治療方案患者比例(%)MDI±OAD

173(28%)基礎(chǔ)胰島素±OAD

115(19%)非注射治療

118(19%)胰島素+GLP-1RA±OAD

145(24%)GLP-1RA±OAD

60(10%)

GLP-1RA±OAD非注射治療基礎(chǔ)胰島素±OAD胰島素+GLP-1RA±OADMDI±OADPriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.患者在起始或聯(lián)合德谷胰島素利拉魯肽治療前可能采用多種不同降糖治療方案MDI,每日多次胰島素注射（包括基礎(chǔ)-餐時胰島素、預混胰島素或其他胰島素方案）;胰島素+GLP-1RA中胰島素為基礎(chǔ)胰島素/基礎(chǔ)-餐時胰島素/預混胰島素;BMI,體質(zhì)指數(shù)EXTRAHbA1c(%)病程（年）年齡（年）BMI(kg/m2)每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換基線時不同降糖治療方案患者特征血糖控制不佳體重增加裝置問題價格問題注射部位反應(yīng)嚴重低血糖非嚴重低血糖夜間低血糖胃腸道副作用其他不良事件無原因其他PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.血糖控制不佳是患者起始德谷胰島素利拉魯肽治療的最常見原因注：原因之間不互相排斥EXTRA每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換-0.9-0.6-1.0-1.6-0.9-0.7******7.57.37.57.67.47.68.48.98.68.38.38.36.57.59.58.08.57.09.0平均HbA1c(%)IDegLira

最終劑量(劑量單位)n=566n=112n=57n=135n=109n=153總體非注射治療GLP-1RA胰島素+GLP-1RA基礎(chǔ)胰島素MDI302627372930

基線HbA1c分類<7.0≥7.0–<7.5≥7.5–<8.5≥8.5–<9.5≥9.5%6個月時HbA1c

的下降情況(%)NRNR–0.6–0.9–2.5p-值NAp=nsp<0.0001p<0.0001p<0.0001基線HbA1c水平是6個月后HbA1c變化的重要影響因素，即HbA1c的降幅取決于基線HbA1c水平PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.不同降糖方案聯(lián)合或轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療均能有效降低HbA1cEXTRA*p<0.0001.NR,未報道;NA,無數(shù)據(jù);ns,無統(tǒng)計學意義每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換總體患者低血糖發(fā)生率PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰島素利拉魯肽治療后，低血糖發(fā)生率降低EXTRA下降82%每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換低血糖發(fā)生率(事件

/患者年)00.10.20.30.4起始德谷胰島素利拉魯肽治療

6個月基線0.280.06率比:0.18;p<0.0001PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰島素利拉魯肽治療后，總體患者平均體重減輕EXTRAp<0.0001p<0.05n=5932806197329總體非注射治療GLP-1RA

±OAD胰島素

+GLP-1RA±OAD基礎(chǔ)胰島素

±OADMDI±OAD每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換治療6個月后，患者平均體重自基線變化治療6個月后，基線時使用胰島素治療的患者每日胰島素劑量變化PriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.德谷胰島素利拉魯肽治療后，每日胰島素劑量減少EXTRA每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換9.2U[-12.1;-6.3]95%CI

P?<?0.0001每日胰島素劑量?

(U)3035404550起始德谷胰島素利拉魯肽治療6個月基線48.839.6減少9.2UPriceH,etal.DiabetesObesMetab.2018Apr;20(4):954-962.醫(yī)生會根據(jù)患者個體化情況選擇德谷胰島素利拉魯肽的起始劑量EXTRA10劑量單位10U德谷胰島素+0.36mg利拉魯肽既往使用OAD16劑量單位16U德谷胰島素+0.58mg利拉魯肽既往使用基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA實際起始劑量推薦起始劑量N=56615.2%47.9%20.7%8.3%6.2%1.8%每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換EASY研究一項多中心、回顧性、非干預性、病歷分析研究EASY研究為一項回顧性法國真實世界研究，納入629例既往使用GLP-1RA和/或胰島素的T2DM患者，評估轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯注射液治療6個月的療效與安全性，基礎(chǔ)胰島素±OAD亞組104例患者，其中甘精胰島素U100/U300占比84.7%（甘精胰島素U100占比76.0%，甘精胰島素U300占比8.7%）TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.*注射降糖藥物包括GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素自由聯(lián)合;T2DM,2型糖尿病;HbA1c,糖化血紅蛋白N=629來自法國11個糖尿病研究中心的T2DM患者基線IDegLira±其他降糖藥物既往注射降糖藥治療*回顧性數(shù)據(jù)提取轉(zhuǎn)換為IDegLira治療

研究設(shè)計6個月數(shù)據(jù)提取每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換EASY研究為一項回顧性法國真實世界研究，納入629例既往使用GLP-1RA和/或胰島素的T2DM患者，評估轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯注射液治療6個月的療效與安全性，基礎(chǔ)胰島素±OAD亞組104例患者，其中甘精胰島素U100/U300占比84.7%（甘精胰島素U100占比76.0%，甘精胰島素U300占比8.7%）TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者（甘精胰島素U100/U300占84.7%），轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療，HbA1c顯著下降、體重顯著降低體重顯著降低HbA1c顯著下降-1.2%p<0.001

-1.4kgP=0.0139

基線轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療6個月基線轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療6個月每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28.*基礎(chǔ)胰島素包括德谷胰島素、甘精胰島素U100和甘精胰島素U300;T2DM,2型糖尿病;HbA1c,糖化血紅蛋白；一項直接比較，在基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者中，對比轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽與甘精胰島素利司那肽的療效和安全性研究設(shè)計N=186回顧性數(shù)據(jù)提取基線數(shù)據(jù)提取起始基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合制劑治療6個月入組前6個月接受基礎(chǔ)胰島素治療IDegLira(n=86)既往德谷胰島素治療iGlarLixi(n=99)既往甘精胰島素治療每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換該直接比較研究為回顧性研究，納入186例二甲雙胍聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素（德谷胰島素、甘精胰島素U100及甘精胰島素U300）血糖控制不佳的2型糖尿病患者，基線HbA1c分別為8.9%與9.0%，分別轉(zhuǎn)換為IDegLira(n=86)與iGlarLixi兩組(n=99)，比較IDegLira與iGlarLixi治療6個月后的有效性與安全性IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液;iGlarLixi,甘精胰島素利司那肽注射液RisovicI,etal.BMCEndocrDisord.2023;23(1):28.在基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者中，相較于甘精胰島素利司那肽，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療HbA1c<7%達標率顯著更高、體重降低顯著更多IDegLira治療體重降低顯著更多IDegLira治療HbA1c<7%的達標率顯著更高IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液;iGlarLixi,甘精胰島素利司那肽注射液每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換p<0.05

HbA1c<7%的達標率IDegLira與iGlarLixi相比，體重降低更多（P<0.001）IDegLira體重降低iGlarLixi體重降低1.8kg0.7kg轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療Day:1Week:12開始德谷胰島素利拉魯肽治療后的第一次CGMWeek:14Week:26開始德谷胰島素利拉魯肽治療后的第二次CGMWeek:28研究結(jié)束基礎(chǔ)＋餐時胰島素方案(BB)N=241N=238N=234Month:-3Week:-2入組標準：成人2型糖尿病，病程至少5年有一定的β細胞功能，即C肽>正常值下限的10%基礎(chǔ)+餐時胰島素治療>1年，穩(wěn)定劑量至少3個月20U/d<TDDI<70U/dHbA1c7.0-10%BMI>25kg/m2MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.Simplify研究：T2DM患者從每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療6個月的療效與安全性CGM，動態(tài)血糖監(jiān)測；TDDI，每日總胰島素劑量Simplify是一項非隨機、開放標簽、多中心、單臂、前瞻性的真實世界研究，共納入234例2型糖尿病患者，所有入組患者皆接受過至少一年的基礎(chǔ)-餐時胰島素治療（1+3）。入組后，患者治療方案換為德谷胰島素利拉魯肽治療，以胰島素總劑量的50%轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽、但不超過16劑量單位，每2-3天調(diào)整2-4劑量單位。研究旨在評估2型糖尿病患者由基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療的有效性和安全性成人2型糖尿病，病程至少5年有一定的β細胞功能，即C肽>正常值下限的10%基礎(chǔ)+餐時胰島素治療>1年，穩(wěn)定劑量至少3個月20U/d<TDDI<70U/dHbA1c7.0-10%BMI>25kg/m2入組標準：每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換Simplify毛細血管血糖

(mmol/L)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.0001HbA1cP<0.0001體重(kg)P=0.001至少出現(xiàn)1次低血糖的患者比例(%)P=0.0001胰島素每日總劑量(U/d)德谷胰島素利拉魯肽治療德谷胰島素利拉魯肽治療德谷胰島素利拉魯肽治療德谷胰島素利拉魯肽治療BB治療(n=234)德谷胰島素利拉魯肽治療(n=234)MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療，HbA1c、7點SMBG、低血糖發(fā)生率、體重、胰島素劑量顯著改善低血糖定義為<3.9mmol/L;BB，基礎(chǔ)-餐時胰島素治療；SMBG，自我血糖監(jiān)測-3.8kg-1.0kg胰島素劑量低血糖發(fā)生率體重HbA1c7點SMBG均顯著改善第28周時每日多次胰島素注射轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換從不同治療方案的轉(zhuǎn)換1.Williamsetal.DiabMetSyndr:ClinResRev.2018;12(6):1079-1082.2.Eliassonetal.DiabetesTher.2020;11(8):1807-20.3.Priceetal.DiabetesObesMetab.2018;20(4):954-962.4.Drummondetal.BMJOpenDiabetesResCare.2018;6(1):e000531.5.Sofra.DiabetesTher.2017;8:377–84.6.Melzer-Cohenetal.DiabetesTherapy.2020;11(1):185-96.7.Koutsovasilisetal.ADA78thScientificSessions,Orlando,FL,June22-26.2018:1104-P.8.DiLoretoetal.EurRevforMedandPharmacolSci.2020;24(20):10671-10679.9.Zenarietal.DiabetesTher.2021;12:197–209.10.Egedeetal.DiabetesTherapy.2020;11(7):1579-89.11.Taybanietal.DiabetesTher.2019;10:1869-1878.12.Noilhanetal.SociétéFrancophoneduDiabéte,Marseille,26-29March.2019.CAD-037.13.Noilhanetal.SociétéFrancophoneduDiabéte,Marseille,26-29March.2019.CA-189.14.TramuntB,etal.DiabetesTher.2022Dec;13(11-12):1947-1963.15.RisovicI,etal.BMCEndocr

Disord.2023;23(1):28;16.MartinkaE,etal.DiabetesTher.2023Sep;14(9):1503-1515.17.YamadaH,etal.JClinMedRes.2023Sep;15(8-9):406-414.目前，全球已開展了多項RWS探索德谷胰島素利拉魯肽在更廣泛人群、更真實臨床環(huán)境中的獲益歐洲歐洲瑞典英國希臘Eliasson20202瑞典國家糖尿病登記處n=2,432例患者患者起始IDegLira6和12個月的隨訪Price2017361個中心多國(瑞典,英國,瑞士,奧地利,德國)n=611例患者多種試驗前藥物治療隨訪≤12個月Egede202010美國數(shù)據(jù)庫研究患者起始IDegLiran=296例患者隨訪6個月

Drummond20184