胃腸外直接凝血酶抑制劑在特殊人群中的臨床應用專家共識

胃腸外直接凝血酶抑制劑在特殊人群中的臨床應用專家共識摘要：目的針對胃腸外直接凝血酶抑制劑（DTIs）在特殊人群中使用的臨床問題，形成專家共識。方法由四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院（電子科技大學附屬醫(yī)院）牽頭，組建涵蓋臨床藥學、心臟外科、產(chǎn)科、兒科、循證醫(yī)學等多領(lǐng)域?qū)＜业墓沧R制訂工作組。通過文獻調(diào)研與德爾菲法，篩選聚焦特殊人群胃腸外DTIs使用有效性、安全性的相關(guān)臨床問題；采用“人群-干預-對照-結(jié)局”框架進行結(jié)構(gòu)化設(shè)計；系統(tǒng)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，納入隨機對照研究、隊列研究、系統(tǒng)評價等相關(guān)文獻并進行整合。依據(jù)推薦意見分級的評估、制訂及評價（GRADE）系統(tǒng)評估證據(jù)質(zhì)量，通過3輪德爾菲調(diào)研及專家共識會議形成推薦意見。結(jié)果與結(jié)論最終篩選出7個臨床問題（共識率超過90%），形成了7項關(guān)于特殊人群（包括兒童、妊娠期、肝腎功能異常、腸系膜靜脈血栓、易栓癥患者等）用藥的推薦意見，明確以上特殊人群中胃腸外DTIs的首選藥物、劑量范圍、監(jiān)測指標及安全管理策略。本共識基于現(xiàn)有最佳證據(jù)制定，可為特殊人群胃腸外DTIs的臨床應用提供循證指導。關(guān)鍵詞：胃腸外直接凝血酶抑制劑；特殊人群；血栓栓塞；抗凝治療；止血策略；專家共識血栓栓塞性疾病是臨床危重及慢性疾病患者的重要致死致殘原因，抗凝治療是其核心干預手段[1]。從傳統(tǒng)肝素類制劑到新型口服抗凝藥，抗凝治療已歷經(jīng)多代發(fā)展，其中胃腸外直接凝血酶抑制劑（directthrombinin‐hibitors，DTIs）因作用直接且高效、無需輔助因子、與凝血酶結(jié)合可逆，而在抗凝治療中展現(xiàn)出不可替代的臨床價值。目前，DTIs的代表藥物阿加曲班、比伐蘆定已在我國獲批上市，用于肝素誘導的血小板減少癥（heparininducedthrombocytopenia，HIT）、成人擇期經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneouscoronaryintervention，PCI）等場景。然而，DTIs的臨床應用仍面臨巨大挑戰(zhàn)，尤其在特殊人群的抗凝管理領(lǐng)域。特殊人群通常指由于年齡、生理狀態(tài)、器官功能或特定病理狀態(tài)等因素，在藥物選擇、劑量調(diào)整及安全性評估等方面與一般成人患者存在明顯差異的人群。例如，妊娠期患者需平衡母體抗凝需求與胎兒安全性；腎臟替代治療（renalreplacementtherapy，RRT）患者因排泄途徑改變需調(diào)整劑量[2]；肝功能異常者因代謝障礙而可能導致DTIs的出血風險增加[3]；兒童患者需考慮藥動學（pharmacokinetics，PK）/藥效學（phar‐macodynamics，PD）與成人的顯著差異[4]；易栓癥患者的病因異質(zhì)性強，其使用DTIs的實踐經(jīng)驗較少[5]；腸系膜靜脈血栓（mesentericvenousthrombosis，MVT）患者病情隱匿，確診時多已合并組織缺血，相對罕見但致命性高，且肝素類制劑治療無效時DTIs替代治療的證據(jù)仍較匱乏[6]。基于此，本共識結(jié)合抗凝治療決策復雜及循證證據(jù)相對不足的特點，將兒童、妊娠期婦女、肝腎功能異常患者等傳統(tǒng)特殊人群，以及部分具有特殊病理生理背景且臨床證據(jù)相對匱乏的血栓性疾病患者納入討論范圍。盡管藥品說明書與臨床試驗為胃腸外DTIs的使用提供了部分參考，但在妊娠期DTIs停用時機、兒童患者起始劑量、肝腎功能不全者監(jiān)測頻率、易栓癥以及MVT患者抗凝藥物選擇等方面仍無定論，故而各臨床實踐中不同患者的用藥方案差異大，潛在的用藥不當可能增加血栓或出血的發(fā)生風險。臨床醫(yī)師及藥師在胃腸外DTIs的劑量優(yōu)化、監(jiān)測解讀及不良反應防控中具有關(guān)鍵作用，但目前缺乏聚焦特殊人群的專家共識，難以支撐標準化臨床路徑和藥學監(jiān)護。為此，四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院（電子科技大學附屬醫(yī)院）藥學部牽頭成立共識制訂工作組，在系統(tǒng)檢索與評價現(xiàn)有最佳證據(jù)的基礎(chǔ)上，制定了《胃腸外直接凝血酶抑制劑在特殊人群中的臨床應用專家共識》。1共識目的與適用范圍本共識聚焦于胃腸外DTIs在特殊人群中的臨床應用問題，針對相關(guān)抗凝治療策略提供指導。通過系統(tǒng)梳理現(xiàn)有循證證據(jù)、臨床實踐經(jīng)驗及用藥建議，圍繞適應證選擇、劑量調(diào)整、治療監(jiān)測及風險管理等關(guān)鍵問題提出推薦意見，旨在為特殊人群使用胃腸外DTIs進行抗凝治療提供規(guī)范化參考，以提升臨床胃腸外DTIs應用的合理性、安全性及有效性。2共識的制訂單位與注冊本共識由四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院（電子科技大學附屬醫(yī)院）藥學部發(fā)起，由中國心胸血管麻醉學會心血管藥學分會和成都藥學會血栓與止血專委會委員組成指導委員會，提供方法學與證據(jù)支持。本共識的制訂參考了《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》[7]、《臨床實踐指南的制訂方法與步驟》[8]、《STAR指南評級提高檢驗醫(yī)學指南與共識的科學性、透明性和適用性》[9]及其他指南[10]的要求與格式等。本共識制訂工作組在制訂初期撰寫了計劃書，并在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http：//www.guidelines‐）進行了注冊（注冊編號PREPARE-2026CN112）。3共識制訂工作組本共識制訂工作組由首席專家、指導委員會、共識專家組、證據(jù)評價組、方法學組、秘書組以及外審專家組構(gòu)成。首席專家負責統(tǒng)籌共識制訂工作，確保共識順利成稿。指導委員會包含婦科、心臟外科、產(chǎn)科、藥學、循證醫(yī)學、指南方法學等多個領(lǐng)域的專家，主要職責是確定共識主題和范圍，組建其他小組，管理相關(guān)人員的利益聲明并最終批準推薦意見與共識全文。共識專家組主要職責是討論并確定共識的臨床問題，并為初稿的撰寫提供意見。證據(jù)評價組主要負責對納入的文獻證據(jù)進行質(zhì)量評估。方法學組主要負責設(shè)計共識制定方案，確定檢索策略以及納入文獻的人群、干預措施、對照和結(jié)局。秘書組主要負責撰寫共識初稿并收集各組的人員名單和討論結(jié)果，確保工作順利開展。外審專家組主要負責從外部視角對共識草案進行審閱，提供客觀、公正的反饋意見，確保共識的廣泛適用性和接受度。4共識制定4.1專家組遴選標準本研究采用目的性抽樣法，結(jié)合代表性原則遴選咨詢專家。納入專家為長期從事特殊人群抗凝、血栓與止血管理相關(guān)工作的多學科專家、外科專家和藥學專業(yè)人員。其中，多學科專家主要來自心血管內(nèi)科、腎內(nèi)科、消化內(nèi)科、婦產(chǎn)科及兒科；外科專家來源于普通外科、肝膽外科、心血管外科等手術(shù)科室；藥學專業(yè)人員由臨床藥學（抗凝專業(yè)、腎病專業(yè)、兒科專業(yè)、婦產(chǎn)科專業(yè)、消化專業(yè)藥師）專家構(gòu)成，以確保針對特殊人群復雜抗凝問題實施全程管理。專家的納入應符合以下標準中的至少2項：（1）具有副高級及以上專業(yè)技術(shù)職稱或同等資歷；（2）近10年內(nèi)持續(xù)從事特殊人群相關(guān)臨床實踐（抗凝或血栓與止血管理）；（3）在胃腸外DTIs應用或特殊人群抗凝相關(guān)領(lǐng)域取得一定學術(shù)成果（發(fā)表過高質(zhì)量學術(shù)論文、參與過相關(guān)指南/共識制定或承擔過相關(guān)科研課題）；（4）具有特殊人群抗凝管理路徑、用藥流程設(shè)計或質(zhì)量控制等方面的實踐經(jīng)驗。4.2臨床問題調(diào)研與遴選本共識以“人群-干預-對照-結(jié)局”（PopulationIntervention-Comparison-Outcome，PICO）框架作為最小分析單元，結(jié)合以下4項標準，對候選問題進行系統(tǒng)評分與篩選：（1）臨床重要性，即對特殊人群抗凝、血栓與止血管理相關(guān)臨床結(jié)局或醫(yī)療決策的影響程度；（2）不確定性，即在臨床實踐中，現(xiàn)有證據(jù)或指南尚未給出明確推薦，存在爭議或空白；（3）可行性，即擬納入研究類型與證據(jù)預期可獲得；（4）用戶優(yōu)先級，即臨床醫(yī)師和藥師投票得分≥4分（5分制）的問題視為高優(yōu)先級。為確保共識的科學價值與臨床實用性，本共識最終僅納入了同時符合高臨床重要性（評分≥4分）、高不確定性、高優(yōu)先級的候選問題。本共識的臨床問題按照以下步驟進行遴選：（1）系統(tǒng)檢索并閱讀血栓與抗凝領(lǐng)域相關(guān)文獻，結(jié)合前期針對國內(nèi)從事血栓防治工作的臨床醫(yī)師及藥師開展的調(diào)研與訪談結(jié)果，初步擬定6個臨床問題。（2）通過在線問卷的形式，邀請納入專家對上述6個臨床問題的重要性進行評分（專家可在問卷中補充其認為重要但尚未被納入的臨床問題）。首次問卷共收集到來自13個省/直轄市19家醫(yī)院的37份有效問卷。（3）由于部分候選問題的重要性評分未達到預設(shè)的高優(yōu)先級標準，且專家對問題分類及核心關(guān)注點存在一定分歧，因此召開專家組會議，結(jié)合首輪問卷調(diào)研結(jié)果及回收的新增問題，對問題的界定及優(yōu)先級進行討論與確認，就6個臨床問題開展第二輪問卷調(diào)研，并對兩輪問卷結(jié)果進行綜合討論與評估，最終確定本共識所關(guān)注的7個臨床問題。4.3證據(jù)檢索與篩選將7個臨床問題按照PICO原則進行結(jié)構(gòu)化。其中，“P”為特殊人群（兒童、肝腎功能不全者等）；“I”為使用胃腸外DTIs抗凝治療；“C”指對照組采用肝素類制劑或安慰劑；“O”為抗凝治療的安全性結(jié)局（如大出血、臨床相關(guān)非大出血、任何出血事件及全因死亡）及有效性結(jié)局（有無新發(fā)血栓情況及血栓清除率）。以上述PICO框架為基礎(chǔ)，證據(jù)評價組系統(tǒng)檢索各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2025年12月收錄的胃腸外DTIs在特殊人群中應用的相關(guān)文獻。中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、WebofScience、Medline和Embase。中文檢索詞包括“直接凝血酶抑制劑”“胃腸外直接凝血酶抑制劑”“阿加曲班”“比伐蘆定”“血栓”等；英文檢索詞包括“parenteraldirectthrombininhibi‐tors”“argatroban”“bivalirudin”“thrombosis”等。文獻類型包括隨機對照研究（randomizedcontrolledtrials，RCTs）、隊列研究、病例對照研究、系統(tǒng)評價、Meta分析、病例報告等。文獻的納入標準包括——（1）研究對象：各類疾病人群（含兒童、肝腎功能不全等特殊人群）；（2）研究內(nèi)容：胃腸外DTIs的選用、藥學監(jiān)護相關(guān)循證證據(jù)；（3）數(shù)據(jù)要求：含明確用藥方案、監(jiān)護指標或療效/安全性數(shù)據(jù)。文獻的排除標準包括——（1）藥物類型不符：聚焦口服抗凝藥、肝素類制劑等非胃腸外DTIs的文獻；（2）內(nèi)容無關(guān)：僅探討藥物作用機制、無臨床用藥/監(jiān)護數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)研究；（3）重復發(fā)表的文獻及存在質(zhì)量缺陷的文獻（無同行評議、數(shù)據(jù)殘缺、結(jié)論矛盾的文獻）；（4）未報告?zhèn)惱韺徟畔⒒蛉狈Π踩詳?shù)據(jù)的妊娠期相關(guān)文獻。由2位證據(jù)評價組成員獨立進行文獻篩選；如存在分歧，則通過共同討論確定。篩除數(shù)據(jù)來源不全、與特殊人群無關(guān)、重復的文獻后，最終納入51篇符合具體臨床問題的文獻。4.4證據(jù)質(zhì)量評價對檢索到的文獻進行質(zhì)量評價：對系統(tǒng)評價使用多系統(tǒng)評價（AssessmentofMultipleSystematicReviews，AMSTAR）工具，對RCTs使用Cochrane工具，對觀察性研究使用Newcastle-Ottawa量表[10―11]。證據(jù)質(zhì)量評價過程由2位證據(jù)評價組成員獨立完成；如存在分歧，則通過共同討論決定。使用推薦意見分級的評估、制訂及評價（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvalua‐tion，即GRADE）系統(tǒng)對每個臨床問題的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見強度進行分級（具體標準見表1）[12―13]。對于尚無證據(jù)支持的臨床問題，本共識將依據(jù)專家臨床經(jīng)驗，形成基于專家共識的推薦意見，即良好實踐主張[14]。當證據(jù)質(zhì)量有限時，共識制訂工作組將進一步從臨床緊迫性、藥理學合理性、替代方案情況等角度討論強推薦意見的核心依據(jù)，以增強推薦強度與證據(jù)等級之間的邏輯銜接。4.5推薦意見的形成本共識推薦意見的形成基于規(guī)范流程：在形成推薦意見過程中，共識制訂工作組綜合參考了與各臨床問題相關(guān)的國內(nèi)外循證證據(jù)評價結(jié)果。對于部分證據(jù)有限的問題，適當參考既往相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R中的證據(jù)，并結(jié)合我國臨床實踐情況，綜合考慮我國患者的偏好與價值觀，以及干預措施的成本、可及性及潛在獲益與風險等因素。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)共識制訂工作組討論形成推薦意見初稿。隨后，采用德爾菲法開展3輪專家咨詢：第一輪，邀請共識專家組對推薦意見草案的表述清晰度、臨床相關(guān)性及推薦方向進行評價并提出修改意見；第二輪，邀請共識專家組對修訂后的相關(guān)推薦意見進行投票表決；第三輪，由證據(jù)評價組補充提供完整的證據(jù)總結(jié)和推薦理由說明，并結(jié)合國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，形成針對臨床問題的總結(jié)釋義及證據(jù)質(zhì)量分級。經(jīng)共識專家組進一步討論和修訂后，最終確定推薦意見。所有推薦意見均按照預先設(shè)定的推薦強度標準進行分級：“強推薦（1）”表示干預措施的獲益明顯大于風險或風險明顯大于獲益，通常適用于大多數(shù)患者；“弱推薦（2）”表示干預措施的利弊尚不明確或總體相當，臨床決策時需結(jié)合患者具體情況進行判斷。最終，7個臨床問題的推薦意見專家共識率均超過90%（共識率＝同意推薦的專家人數(shù)/專家總?cè)藬?shù)×100%），以共識率＞80%作為達成共識的標準。5共識的推薦意見5.1胃腸外DTIs在妊娠期伴血栓患者中使用的有效性和安全性推薦意見1：（1）對于妊娠期合并靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）的患者，如發(fā)生HIT或因有HIT病史而不適用肝素類制劑，建議可選擇胃腸外DTIs治療，首選阿加曲班，也可考慮比伐蘆定（2C）。（2）對于圍產(chǎn)期停用阿加曲班、比伐蘆定但可安全進行計劃分娩的患者，停用時間尚不確定，建議停用后每2h復測活化部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintime，APTT），待APTT恢復正常后再進行正常分娩（2C）。妊娠期患者使用DTIs的證據(jù)主要來源于相關(guān)病例報告，目前尚無高質(zhì)量臨床研究評估其安全性和有效性。Sagaram等[15]針對美國15萬例妊娠期患者的大型回顧性隊列研究顯示，僅25例患者接受DTIs治療急性深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）或肺栓塞（pulmo‐naryembolism，PE）合并HIT；其中，12例患者單獨接受阿加曲班治療，1例患者接受比伐蘆定治療，治療期間均未發(fā)生動脈血栓、截肢或死亡事件，安全性較高。在1項針對圍產(chǎn)期需要體外膜氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）治療患者的回顧性病例系列研究中，1例患者在HIT伴溶血性貧血的情況下，使用比伐蘆定后出現(xiàn)卒中后出血轉(zhuǎn)化[16]。在3例圍產(chǎn)期使用DTIs的病例報告中，2例計劃引產(chǎn)者使用阿加曲班，停用時間分別為2h[17]、7h[18]；另1例使用比伐蘆定患者于剖宮產(chǎn)術(shù)前2.5h停用[18]。可見，現(xiàn)有研究關(guān)于圍產(chǎn)期停用胃腸外DTIs的具體時間尚無統(tǒng)一意見。2013年及2015年發(fā)表的2篇系統(tǒng)綜述分別納入了3、12例因使用低分子肝素或普通肝素治療VTE后發(fā)生HIT并需進行抗栓治療的妊娠期患者，均有3例改用阿加曲班治療[19―20]。2013年的系統(tǒng)綜述中，3例患者均成功分娩活嬰，2例無并發(fā)癥，但其中1例新生兒發(fā)生先天性室間隔缺損和卵圓孔未閉；2015年的系統(tǒng)綜述中，3例患者的HIT均得到緩解，但由于許多產(chǎn)科并發(fā)癥在健康妊娠期婦女中也較為常見，故該研究無法確定HIT本身及其余治療手段對產(chǎn)科并發(fā)癥的具體影響。在納入的所有病例報告中，妊娠期使用比伐蘆定或阿加曲班進行肝素替代治療的患者均順利生產(chǎn)，除上文提及的先天性異常新生兒外，其余患者及嬰兒均無并發(fā)癥發(fā)生[17―20]。需要強調(diào)的是，當前妊娠期應用胃腸外DTIs屬于超說明書用藥，可獲得的研究證據(jù)主要來自病例報告和小樣本回顧性分析，整體證據(jù)質(zhì)量較低，尚缺乏前瞻性RCTs支持。因此，僅在發(fā)生或高度懷疑HIT且缺乏其他安全、可行抗凝替代方案的情形下，在多學科診療（multi-disciplinaryteam，MDT）框架內(nèi)綜合評估母胎獲益-風險比，并在充分向患者及家屬說明證據(jù)局限性和潛在風險、取得知情同意后，于嚴密監(jiān)測下謹慎使用。5.2胃腸外DTIs在RRT患者中使用的有效性和安全性推薦意見2：對于接受RRT的透析患者，為預防透析回路血栓形成，建議推薦首選阿加曲班，可將比伐蘆定作為替代選擇（1C）。5.2.1阿加曲班DTIs主要用于血液透析（hemodialysis，HD）和連續(xù)腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）。對于有出血傾向的腎功能衰竭患者，推薦采用無抗凝劑方案或選用阿加曲班[21]。在腎臟移植中，DTIs僅作為HIT患者圍手術(shù)期的短期橋接抗凝策略。盡管大量透析患者因各種指征需使用全身抗凝劑，但關(guān)于非肝素全身抗凝藥物的證據(jù)主要來自針對HIT或危重患者的研究[22]。阿加曲班主要經(jīng)肝臟代謝，因此腎功能不全患者無需調(diào)整劑量[23]。Tang等[23]研究評估了5例已知或疑似HIT的患者在接受RRT期間持續(xù)輸注阿加曲班的PK/PD特征。結(jié)果顯示，在4例HD患者與1例連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuousveno-venoushemofiltration，CVVH）患者中，透析器清除率分別為（1.5±0.4）、0.9L/h。阿加曲班的血藥濃度在RRT期間保持穩(wěn)定，透析過濾器對阿加曲班的清除率在臨床上無顯著意義；RRT前和RRT開始后2h的平均APTT、平均活化凝血時間（activatedclottingtime，ACT）均無明顯波動，提示阿加曲班的抗凝效果未受RRT顯著影響。因此，腎功能不全患者的PK/PD未受明顯影響，阿加曲班是HIT患者接受RRT時安全有效的抗凝選擇。有關(guān)阿加曲班在RRT時的劑量及調(diào)整方案研究較少。1項回顧性病例系列研究[24]與1項前瞻性觀察性PK/PD研究[23]分別分析了47例需接受HD治療的HIT合并腎功能衰竭患者以及5例腎功能不全患者在接受阿加曲班抗凝治療期間的安全性和有效性。這些患者在停用肝素后，均予以阿加曲班起始劑量2μg/（kg·min）治療，2h后測量APTT，并根據(jù)患者的基線APTT調(diào)整劑量[不超過10μg/（kg·min）]，調(diào)整目標為APTT維持基線的1.5～3倍。這2項研究均認為，阿加曲班在腎功能不全合并或疑似HIT患者中具有良好的安全性和抗凝效果，且無需因RRT方式調(diào)整劑量。Murray等[25]進行了1項前瞻性、隨機化、交叉研究，針對13例接受使用高通量膜的3或4hHD的終末期腎臟病（endstagerenaldisease，ESRD）患者，分別給予以下任一種阿加曲班方案[負荷250μg/kg靜脈注射，允許2h后額外追加250μg/kg靜脈注射；負荷250μg/kg靜脈注射，隨后以2μg/（kg·min）的速度持續(xù)輸注，透析結(jié)束前1h停止；透析前4h以2μg/（kg·min）的恒定速度持續(xù)輸注]治療。該研究中，13例ESRD患者共完成38次透析；所有方案均能實現(xiàn)有效抗凝，且后2個方案能更穩(wěn)定地維持抗凝水平，更有效地防止纖維蛋白絲形成——透析60min時，后2個方案患者的ACT、APTT均更高，ACT超基線140%的患者比例達70%（第1個方案僅8%）。Raina等[26]建議，HD患者阿加曲班的起始劑量為2μg/（kg·min），同時監(jiān)測APTT維持在基線的1.5～2倍。另有3項阿加曲班用于行RRT腎損傷患者的研究建議，CRRT者應予負荷劑量250μg/kg靜脈注射，隨后以0.5～2.0或1μg/（kg·min）輸注；或者予負荷劑量100μg/kg靜脈注射，隨后以0.5或1.0μg/（kg·min）輸注，均可達到APTT為基線1.5～3.0倍這一目標[26―28]。由此可見，對于RRT者，若透析前阿加曲班已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)，則建議無需給予負荷劑量，推薦起始劑量為2.0μg/（kg·min），根據(jù)基線APTT調(diào)整劑量[最大劑量≤10μg/（kg·min）]，目標APTT為基線的1.5～3.0倍；若同時啟動阿加曲班及RRT，則推薦負荷劑量方案。對于HD患者，推薦予負荷劑量250μg/kg靜脈注射，繼以2.0μg/（kg·min）維持，目標APTT為基線的1.5～2.0倍。對于CRRT患者，應予負荷劑量250μg/kg，維持劑量0.5～2.0μg/（kg·min）；或負荷劑量100μg/kg，維持劑量0.5～1.0μg/（kg·min），目標APTT為基線的1.5～3.0倍。5.2.2比伐蘆定相比之下，比伐蘆定主要通過腎臟排泄。輕度腎功能不全患者的清除率不變，而中重度腎功能不全患者則需減少劑量并接受抗凝狀況監(jiān)測[2，29]。Kiser等[2]對55例不同腎功能狀態(tài)伴HIT患者的回顧性隊列研究顯示，比伐蘆定劑量與肌酐清除率顯著相關(guān)（R2＝0.37，P＜0.0001），并應根據(jù)腎功能水平進行個體化調(diào)整；同時，對于HD治療者的推薦起始劑量為0.15～0.2mg/（kg·h）。該研究中，最終僅1例患者發(fā)生新發(fā)血栓事件，2例發(fā)生臨床顯著性出血，表明比伐蘆定安全性與療效良好，適用于CRRT患者抗凝。Al-Ali等[29]對5例HIT抗體陽性并反復發(fā)生體外血栓事件的門診HD患者進行了1項平均治療時長（4.6±2.19）個月、共（66±24）次透析的比伐蘆定抗凝前瞻性病例系列研究，其中比伐蘆定的初始劑量為0.02mg/（kg·h），首劑后2h采集基線APTT，然后每2h采集1次，直至APTT在治療范圍內(nèi)，再每周測定1次。該研究指出，在高出血風險情況下，APTT調(diào)整目標為正常值的1.5～2.5倍；在高凝風險或HIT患者中，APTT調(diào)整目標為正常值的2.0～2.5倍。當APTT實測值與正常值的比值＜1.2時，可增加劑量20%；當該比值為1.2～1.4時，可增加劑量10%；當該比值為1.5～2.5時，無需調(diào)整劑量，按計劃測定APTT；當該比值為2.6～4.4時，可減少劑量20%；當該比值＞4.5時，需停藥至上述比值＜3.5，然后減量重新給藥；需在劑量調(diào)整2h后再次測定APTT。基于上述研究結(jié)果，對于HD患者，比伐蘆定的推薦初始劑量為0.02mg/（kg·h），建議評估血栓與出血風險，根據(jù)血栓/出血風險調(diào)整APTT目標（當出血風險較高時，目標APTT為正常值的1.5～2.5倍；當合并高凝風險或HIT時，目標APTT為正常值的2.0～2.5倍）。對于CRRT患者，比伐蘆定的推薦起始劑量為0.03～0.05mg/（kg·h），目標APTT為基線值的1.5～2.5倍。需注意，阿加曲班和比伐蘆定均可導致APTT劑量依賴性延長。兩種藥物均需通過監(jiān)測APTT來調(diào)整劑量，首次監(jiān)測應在開始治療2h后進行，并在任一劑量調(diào)整2h后復測。5.3胃腸外DTIs在靜脈血栓伴肝功能異常患者中使用的有效性和安全性推薦意見3：對于伴有肝功能異常（包括中度或重度肝功能損害，Child-PughB級及以上）的HIT患者，建議推薦使用比伐蘆定作為肝素替代抗凝藥物，但需以低劑量啟動，并密切監(jiān)測、調(diào)整APTT至基線值的1.5～2.5倍，以確保治療的安全性與有效性（2C）。同時，也可推薦使用阿加曲班，并密切監(jiān)測APTT（目標值為基線值的1.5～3倍）（2C）。有研究明確指出，比伐蘆定主要通過腎臟排泄，肝功能異常患者通常勿需進行劑量調(diào)整，這使得比伐蘆定特別適合于伴有肝功能異常的患者[30]。1項針對18例合并肝或腎功能不全的HIT危重癥患者的回顧性隊列研究顯示，其中4例伴有中度或重度肝功能不全（ChildPughB級及以上）的患者接受了比伐蘆定治療，起始劑量為0.03～0.05mg/（kg·h）（遠低于常規(guī)推薦劑量），并通過調(diào)整劑量至APTT目標范圍（1.5～2.5倍基線值）。上述患者獲得了良好的抗凝療效，且未出現(xiàn)嚴重出血或新的血栓事件[31]。阿加曲班半衰期在肝功能異常患者體內(nèi)明顯延長。1項前瞻性開放標簽研究顯示，12例肝功能異常者的阿加曲班清除率降低幅度約為12例健康者的1/4，半衰期增加約2～3倍，因此對于肝功能受損的患者應調(diào)整劑量[32]。美國FDA藥品說明書指出，由于阿加曲班的PK變化，建議對于Child-PughB級或C級的肝硬化患者，初始劑量應減至0.5μg/（kg·min），治療監(jiān)測通常包括APTT或抗Ⅱa因子活性檢測[33]。1項單中心回顧性隊列研究納入了130例患者，其中25%的患者存在肝功能損害，中、重度肝功能不全者的阿加曲班初始劑量分別為0.5、0.25μg/（kg·min），其中大多數(shù)患者的APTT達到目標值，僅13%的患者初始APTT測量值低于治療范圍[34]。1項回顧性隊列研究納入82例肝功能正常和34例肝功能異常的HIT患者，結(jié)果顯示，APTT達到治療范圍所需的阿加曲班劑量通常超過0.5μg/（kg·min），遂建議初始使用0.5μg/（kg·min）這一保守劑量，并加強相關(guān)指標監(jiān)測[3]。另有1項病例報告描述了1例嚴重肝功能不全合并HD依賴的腎功能衰竭患者，在初始使用極低劑量阿加曲班0.2μg/（kg·min）后仍出現(xiàn)APTT明顯延長，最終需降至極低維持劑量0.05μg/（kg·min）方能達到目標APTT（60～85s），提示嚴重肝損害患者需大幅降低阿加曲班起始劑量[35]。目前，胃腸外DTIs在肝功能不全患者中的研究較少且多為小樣本研究，未來需要更多更大規(guī)模的研究以提供其用于肝功能不全患者的高質(zhì)量證據(jù)。5.4胃腸外DTIs在兒童血栓患者中的有效性和安全性推薦意見4：對于患有血栓性疾病的兒童，胃腸外DTIs具有良好的安全性和耐受性，尤其適用于肝素耐藥或肝素誘導的HIT兒童患者，可推薦其作為肝素類制劑的替代抗凝方案（1C）。5.4.1胃腸外DTIs在兒童血栓性疾病中的應用概況胃腸外DTIs目前在兒童血栓性疾病中的常規(guī)使用頻率并不高，多作為肝素類制劑耐藥或是存在HIT時的替代治療。早在2004年就有學者報道了有HIT病史的兒童患者安全使用阿加曲班的案例[36]，后續(xù)多項前瞻性研究也證實了胃腸外DTIs在兒童血栓防治中的良好安全性和有效性[37―39]。5.4.2比伐蘆定在兒童患者中的臨床研究證據(jù)對于比伐蘆定，2項前瞻性研究分別納入了50例接受小兒開胸心臟手術(shù)的兒童（1～12歲）[37]與110例接受心導管插入術(shù)的兒童[39]。前項研究中的患兒均未發(fā)生不良事件；后項研究中僅有2例出現(xiàn)出血事件（輕微血腫），8例發(fā)生血栓事件（僅2例需要治療），表明比伐蘆定抗凝療效確切且出血風險較小。此外，2022年的2項分別涉及847例患者（包括130例兒童患者）[40]和1501例患者（包括210例兒童患者）[41]的系統(tǒng)評價和Meta分析進一步證實，與肝素相比，比伐蘆定顯著降低了總體出血風險（[oddsratio，OR）＝0.36，95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）：0.14～0.91；P＝0.031]，并顯著降低了兒童患者重大出血事件的風險（OR＝0.17，95%CI：0.04～0.66；P＝0.01）。5.4.3阿加曲班在兒童患者中的臨床研究證據(jù)對于阿加曲班，2020年的1項RCT納入了84例先天性膽道閉鎖患兒，并隨機使用肝素和阿加曲班以預防活體肝移植術(shù)后早期血栓并發(fā)癥的發(fā)生[38]。結(jié)果顯示，普通肝素組患兒術(shù)后的早期血栓并發(fā)癥發(fā)生率為4.76%，而阿加曲班組為0，提示阿加曲班可能具有較好的抗凝療效。5.4.4胃腸外DTIs在ECMO等復雜支持治療中的應用胃腸外DTIs在兒童ECMO等復雜支持治療中的應用也有相應臨床證據(jù)。1項兒科回顧性隊列研究分析了2014－2018年16例接受肝素治療和16例接受比伐蘆定治療的ECMO患兒，結(jié)果顯示，比伐蘆定組患兒達到目標抗凝治療水平的時間顯著短于肝素組（11hvs.29h，P＝0.01），同時出血事件更少，治療總成本更低（比伐蘆定494美元/dvs.肝素1184美元/d，P＝0.03）；但兩組患兒的脫離ECMO成功率（62%vs.56%，P＝0.62）和血栓事件發(fā)生率（所有血栓事件均發(fā)生在肝素組）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[42]。2011年Ranucci等[43]的1項回顧性隊列研究納入9例接受心臟切開術(shù)的ECMO患兒，結(jié)果顯示，與接受肝素抗凝治療的患兒相比，接受比伐蘆定抗凝治療患兒的出血量顯著減少，且治療總成本更低。2023年1項兒科回顧性病例系列研究納入5例接受靜脈-動脈ECMO治療且經(jīng)肝素抗凝失敗的患兒，其換用阿加曲班抗凝治療后，存活出院3例、死亡2例，均未發(fā)生與阿加曲班直接相關(guān)的嚴重出血或血栓事件；該研究推薦的兒童初始劑量為0.1～0.4μg/（kg·min），并建議根據(jù)凝血指標和體重變化進行動態(tài)調(diào)整[44]。2019－2024年的多項兒童心室輔助裝置（ventricu‐larassistdevice，VAD）抗凝相關(guān)研究對比了胃腸外DTIs與肝素的療效及安全性。其中，2019年北美10家醫(yī)療機構(gòu)的43例兒童VAD患者的病例系列研究顯示，胃腸外DTIs可作為一線或肝素治療失敗后的替代方案，比伐蘆定、阿加曲班起始劑量分別為0.3（0.1～1.4）、0.5（0.2～0.7）mg/（kg·h），最大劑量分別為1.0（0.1～3.9）、4.0（2.2～5.3）mg/（kg·h）；所有患兒均行APTT監(jiān)測，其大出血事件發(fā)生率為16%，卒中事件發(fā)生率為12%（均低于其他方案）；88%的患兒存活至移植或撤機[45]。2023年的2項回顧性隊列研究表明，比伐蘆定較肝素能更快達到治療性抗凝（比伐蘆定達到預設(shè)治療性抗凝水平的中位時間為5.7h，肝素為69.5h，P＜0.001），治療穩(wěn)定性更高（治療范圍內(nèi)治療時間占比分別為67%、32%，P＜0.001）[46]，且患兒住院死亡率更低[26%vs.32%，亞分布風險比（sub-distributionhazardratio，SHR）＝0.57，P＝0.003]、移植成功率更高（66%vs.54%，SHR＝1.75，P＜0.001），雖藥品費用較高，但總體住院成本更具效益（成本-效益比0.87）[47]。2024年95例VAD植入兒童患者的回顧性隊列研究證實，比伐蘆定可顯著降低患兒的血栓栓塞風險[風險比（hazardratio，HR）＝0.30，P＝0.01][48]。上述證據(jù)均表明，比伐蘆定和阿加曲班作為胃腸外DTIs，在各類兒童血栓性疾病患者中均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，但仍需警惕個別出血事件。例如，早期研究報道了比伐蘆定相關(guān)血尿，但多在停藥或減量后緩解[49―50]。5.4.5兒童DTIs的劑量策略與PK/PD特征劑量選擇方面，美國FDA已批準阿加曲班用于兒童血栓合并HIT的治療，推薦起始劑量為0.1μg/（kg·min）；應在用藥2h后監(jiān)測APTT并滴定，目標APTT為正常值的1.5～2.5倍，但應避免APTT＞100s[39]。Madabushi等[4]的1項多中心、開放標簽研究納入18例剛出生至16歲的兒童患者，采用群體建模方法分析其PK/PD特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童患者阿加曲班的清除率僅為成人的50%，但其APTT受藥物影響則與成人相似，其呈濃度依賴性。因此，血漿濃度-APTT關(guān)系可用于制定兒童患者的安全起始劑量和滴定方案。該研究模擬分析表明，兒童患者0.75μg/（kg·min）的起始劑量與成人2.0μg/（kg·min）的起始劑量在達到目標APTT和出血風險方面的性能相當，故推薦將此作為兒童患者的初始劑量；對于給予初始劑量后APTT未達目標范圍的兒童患者，臨床可按每次0.25μg/（kg·min）進行劑量遞增。此外，由于阿加曲班主要經(jīng)肝臟代謝，其在肝功能受損患兒中的清除率顯著降低（20kg普通患兒3.1L/hvs.膽紅素升高患兒0.6L/h），此類患兒起始劑量應減至0.2μg/（kg·min），并動態(tài)調(diào)整以達到目標APTT。比伐蘆定在兒童中的PK/PD特征與成人一致。1項納入106例患兒的前瞻性研究顯示，比伐蘆定負荷劑量為0.75mg/kg，隨后以1.75mg/（kg·h）輸注，患兒的大出血發(fā)生率為1.8%，血栓發(fā)生率為8.2%[39]。其他研究建議，比伐蘆定防治靜脈血栓、用于心導管術(shù)或體外循環(huán)時的負荷劑量分別為0.125～0.25、0.5～1mg/kg，維持劑量分別為0.125～0.25、0.25～2.5mg/（kg·h），抗凝目標分別為APTT達基線值的1.5～2.5倍或ACT達400～500s[51―53]。目前研究提示，兒童阿加曲班推薦起始劑量為0.75μg/（kg·min），并按0.25μg/（kg·min）調(diào)整，肝功能受損患兒應減量至0.2μg/（kg·min），均以APTT為目標進行監(jiān)測；在靜脈血栓防治中，比伐蘆定的推薦負荷劑量為0.125～0.25mg/kg、維持劑量為0.125～0.25mg/（kg·h），用于心導管術(shù)或體外循環(huán)時負荷劑量為0.5～1mg/kg、維持劑量為0.25～2.5mg/（kg·h），分別以APTT達基線值的1.5～2.5倍或ACT達400～500s為抗凝目標，均需在給藥2h后開始監(jiān)測并個體化滴定。此外，肝功能受損患兒應慎用阿加曲班，需進行個體化劑量調(diào)整；6歲以下兒童（尤其是接受復雜心臟手術(shù)或ECMO支持兒童）應慎用比伐蘆定，僅在無替代方案時使用。目前關(guān)于兒童人群應用胃腸外DTIs的研究總體較成人更為有限，現(xiàn)有證據(jù)主要來源于以心外科術(shù)后、ECMO、VAD等特定病種為對象的回顧性隊列研究、小樣本前瞻性研究及病例系列研究，研究設(shè)計和樣本量存在一定局限。多數(shù)研究在方案設(shè)計中已對年齡或體重進行分層，如區(qū)分新生兒、嬰幼兒、兒童及青少年，或按＜10、10～30、＞30kg等體重區(qū)間給出給藥和監(jiān)測建議，但不同研究間具體分層標準并不完全一致。本共識在總結(jié)既往研究的基礎(chǔ)上，僅對不同年齡段或體重段的用藥方案進行提示，屬于基于有限證據(jù)和臨床經(jīng)驗的弱推薦，臨床仍需結(jié)合患兒具體病情、器官功能和監(jiān)測條件，由經(jīng)驗豐富的團隊進行個體化決策。5.5胃腸外DTIs在MVT患者中使用的有效性和安全性推薦意見5：對于MVT患者，肝素類制劑治療無效時，可考慮將阿加曲班作為替代治療（2D）。全身抗凝是MVT的主要治療方法，可以防止血栓蔓延、促進腸系血管缺血再灌注，降低MVT的發(fā)病率和死亡率。目前，胃腸外DTIs用于MVT的高質(zhì)量研究匱乏，相關(guān)證據(jù)多為阿加曲班治療的回顧性病例和個案報道，尚無比伐蘆定的相關(guān)研究。1項納入18例MVT患者的小型回顧性病例系列研究證實，阿加曲班治療MVT具有血栓溶解快、癥狀改善迅速、腸切除及出血并發(fā)癥發(fā)生率低、病死率低等優(yōu)點[54]。其中，16例無肝功能障礙者的阿加曲班劑量為（1.57±0.34）μg/（kg·min），平均持續(xù)時間為（12.2±3.7）d，APTT提高到基線值的（1.95±0.26）倍；另外，2例肝功能障礙者的阿加曲班用藥劑量僅為前者的25%，分別為0.41、0.46μg/（kg·min），APTT分別提高至基線值的1.68和1.62倍。結(jié)果顯示，94%的患者（n＝17）臨床改善，而88%的患者（n＝16）增強CT示血栓部分或完全溶解；安全性方面，11%的患者（n＝2）有出血不良反應，但未見大出血或死亡；2年隨訪的總體病死率為6%，復發(fā)率為11%。綜上，現(xiàn)有證據(jù)表明，阿加曲班可能是MVT患者安全、有效的抗凝選擇。5.6胃腸外DTIs在易栓癥患者中使用的有效性和安全性推薦意見6：對于缺乏抗凝血酶Ⅲ的易栓癥患者，可推薦阿加曲班和比伐蘆定進行抗凝治療（2C）。胃腸外DTIs用于易栓癥患者的抗凝有效性和安全性證據(jù)有限，多為回顧性研究和個案報道。1項納入80例行HD的抗凝血酶Ⅲ缺乏癥患者的回顧性病例系列研究顯示，阿加曲班能顯著改善其透析器及管路殘留血，升高抗凝血酶Ⅲ活性，且安全性良好（66例均未發(fā)生不良事件）[5]。該研究證明，阿加曲班可能是抗凝血酶Ⅲ缺乏癥患者HD有效、安全的抗凝劑。2項個案報道分別針對使用阿加曲班和比伐蘆定治療的抗凝血酶Ⅲ缺乏患者，結(jié)果均為抗凝有效，患者均好轉(zhuǎn)出院[55―56]。由于現(xiàn)有臨床證據(jù)不足，因此需要更多的高質(zhì)量證據(jù)才能全面評估胃腸外DTIs在易栓癥患者中的抗凝有效性和安全性。5.7胃腸外DTIs在臨床使用中致出血的止血策略推薦意見7：（1）立即停藥并評估患者狀況——建議在胃腸外DTIs致出血事件發(fā)生時，臨床應立即停藥，并評估患者的凝血功能、出血部位、出血量及末次給藥時間和劑量（1D）。（2）嘗試逆轉(zhuǎn)出血或行HD——目前尚無針對阿加曲班和比伐蘆定的特異性拮抗劑，建議臨床可嘗試使用凝血酶原復合物（prothrombincomplexconcen‐trates，PCCs）、活化凝血酶原復合物（activatedprothrom‐bincomplexconcentrates，aPCCs）、醋酸去氨加壓素（des‐mopressinacetate，DDAVP）、重組人凝血因子Ⅶa（recom‐binantactivatedfactorⅦa，rFⅦa）等凝血因子制品進行逆轉(zhuǎn)；嚴重出血或腎功能障礙者可考慮行HD以加速藥物清除（2C）。有研究建議，使用胃腸外DTIs（如阿加曲班）時，臨床應密切觀察不同部位出血的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應立即停藥，并進行適當處理。在使用胃腸外DTIs的過程中，臨床應評估患者凝血功能指標：對于阿加曲班，推薦使用APTT，目標值為基線值的1.5～3.0倍且小于100s；APTT應在用藥2h后監(jiān)測，必要時調(diào)整劑量；監(jiān)測應每天進行，并在劑量發(fā)生變化2h后進行[57]。對于比伐蘆定，建議使用ACT為指標[58]。由于兩藥的半衰期相對較短，可能對相關(guān)解毒劑的需求也較少[59]，因此，關(guān)注患者最后一次給藥的時間和劑量很重要。有研究指出，雖然阿加曲班和比伐蘆定沒有可用的特效解毒劑，但可嘗試PCCs、aPCCs及DDAVP等進行逆轉(zhuǎn)，aPCCs使用劑量為25～50U/kg靜脈注射，DDAVP使用劑量為0.3μg/kg靜脈注射[60]，但不推薦使用rFⅦa或新鮮冰凍血漿治療[61]。然而，1項體外研究發(fā)現(xiàn)，rFⅦa在血栓彈力圖測量的抗凝作用下，能顯著縮短部分APTT，效果優(yōu)于安慰劑。這項研究提示，rFⅦa可逆轉(zhuǎn)阿加曲班和比伐蘆定的抗凝作用，對于與這些抗凝劑相關(guān)的過度出血患者可考慮使用[62]。目前關(guān)于胃腸外DTIs相關(guān)出血的停藥時機及逆轉(zhuǎn)治療啟動標準，主要由專家依據(jù)藥物PK特征、給藥時間、腎功能狀況及出血嚴重程度等因素進行綜合判斷，可獲得的證據(jù)多為回顧性研究、小樣本病例研究，尚缺乏前瞻性RCTs和統(tǒng)一量化的決策標準。因此，本共識僅提供一般性原則：輕、中度出血可考慮暫緩或停藥并觀察，重度或危及生命的出血需立即停藥并評估是否啟動血液凈化、補充凝血因子或應用逆轉(zhuǎn)措施等。需要強調(diào)的是，目前尚無公認的一致推薦路徑，具體處置方案應在MDT框架內(nèi)，結(jié)合患者個體出血風險、血栓風險及監(jiān)測條件進行綜合評估和個體化決策。6結(jié)語與展望本共識雖基于當前可獲得的最佳證據(jù)為特殊人群胃腸外DTIs應用提供指導，但在部分領(lǐng)域缺乏高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，僅依賴小樣本研究，未來需更多高質(zhì)量RCTs驗證特殊人群的PK/PD特征，進一步優(yōu)化胃腸外DTIs的用藥策略。針對特殊人群，需繼續(xù)開展PK/PD研究，建立個體化給藥模型，制訂胃腸外DTIs的精準、安全、有效劑量策略。建議在未來臨床研究中建立更特異、更穩(wěn)定的監(jiān)測指標，以更精準地指導用藥劑量調(diào)整，平衡血栓與出血風險。此外，在當前醫(yī)療資源有限的背景下，需開展基于我國醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)保政策的藥物經(jīng)濟學研究，比較胃腸外DTIs與傳統(tǒng)抗凝方案（肝素類制劑）的成本效益，為衛(wèi)生決策提供依據(jù)。后續(xù)還需通過多渠道推廣該共識，并結(jié)合新證據(jù)定期更新。同時，共識制訂工作組鼓勵國內(nèi)學者針對本共識建議開展合作，共同促進胃腸外DTIs在臨床實踐中的合理應用。參考文獻[1]MACKMANN，BERGMEIERW，STOUFFERGA，etal.Therapeuticstrategiesforthrombosis：newtargetsandapproaches[J].NatRevDrugDiscov，2020，19（5）：333-352.[2]KISERTH，BURCHJC，KLEMPM，etal.Safety，effi‐cacy，anddosingrequirementsofbivalirudininpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia[J].Pharmaco‐therapy，2008，28（9）：1115-1124.[3]LEVINERL，HURSTINGMJ，MCCOLLUMD.Argatrobantherapyinheparin-inducedthrombocytopeniawithhepaticdysfunction[J].Chest，2006，129（5）：1167-1175.[4]MADABUSHIR，COXDS，HOSSAINM，etal.Pharma‐cokineticandpharmacodynamicbasisforeffectiveargatrobandosinginpediatrics[J].JClinPharmacol，2011，51（1）：19-28.[5]OTAK.Effectsofargatrobanasananticoagulantforhae‐modialysisinpatientswithantithrombinⅢdeficiency[J].NephrolDialTransplant，2003，18（8）：1623-1630.[6]YOKOTAY，YOSHIOKAT，SENOHM，etal.Successfulintravenousadministrationofargatrobaninthemanage‐mentofheparin-resistantandsurgery-resistantmesentericveinthrombosis[J].BMJCaseRep，2019，12（8）：e228427.[7]SHANNATHM，SERGER，BEDRIKA，etal.WHOhandbookfor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