常用制藥設(shè)備使用與維護(hù)（第2版）課件 第10章 小容量注射劑生產(chǎn)設(shè)備

常用制藥設(shè)備使用與維護(hù)——小容量注射劑生產(chǎn)設(shè)備學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)1.掌握常用配液、洗瓶、灌封、滅菌檢漏及印字設(shè)備的結(jié)構(gòu)。2.熟悉常用配液、洗瓶、灌封、滅菌檢漏及印字設(shè)備的工作原理。3.了解小容量注射劑生產(chǎn)的基本流程及生產(chǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)。能力目標(biāo)1.學(xué)會(huì)按照SOP正確操作配液、洗瓶、灌封、滅菌檢漏及印字設(shè)備。2.學(xué)會(huì)常見配液、洗瓶、灌封、滅菌檢漏及印字設(shè)備的清潔和日常維護(hù)保養(yǎng)。3.學(xué)會(huì)排除配液、洗瓶、灌封、滅菌檢漏及印字設(shè)備的常見故障。素養(yǎng)目標(biāo)樹立“健康優(yōu)先、質(zhì)量至上”的責(zé)任意識(shí)，養(yǎng)成負(fù)責(zé)、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)，恪守質(zhì)量規(guī)范，自覺筑牢質(zhì)量防線。小容量注射劑為無菌制劑，要嚴(yán)格按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)和管理，以保證藥品的質(zhì)量和用藥安全。其生產(chǎn)過程包括原輔料和容器的準(zhǔn)備、配液、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)檢、印字、包裝等。1.生產(chǎn)工藝一、小容量注射劑生產(chǎn)工藝小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程1.生產(chǎn)工藝一、小容量注射劑生產(chǎn)工藝2.生產(chǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)在生產(chǎn)過程中需要質(zhì)量控制的工序包括車間、氮?dú)?、壓縮空氣、配料、洗瓶、干燥滅菌、工器具、過濾、灌裝、滅菌、燈檢、印字、包裝等。一、小容量注射劑生產(chǎn)工藝1.配液概述注射劑配制方法分為濃配法和稀配法兩種。稀配法將全部藥物加入溶劑中，一次性配成所需濃度，再行過濾。藥液濃度不高或配液量較小、原料質(zhì)量較好時(shí)，可采用稀配法。濃配法將全部藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度。適合于原料藥質(zhì)量稍差的，配制過程可濾除溶解度小的雜質(zhì)。2.常用配液設(shè)備二、配液設(shè)備（1）常見配液罐結(jié)構(gòu)設(shè)備構(gòu)造多為不銹鋼配液罐，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為單層配液罐、雙層配液罐（帶保溫層或夾套）、三層配液罐（帶保溫和夾套）。（a）雙層配液罐（帶夾套）（b）雙層配液罐（帶保溫層）（c）三層配液罐（帶保溫和夾套）（d）單層配液罐2.常用配液設(shè)備二、配液設(shè)備（1）常見配液罐結(jié)構(gòu)夾套型配液罐結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸餾水入口；2.攪拌器；3.呼吸口；4.液位計(jì)；5.溫度計(jì)；6.視鏡；7.人孔；8；洗罐器；9.射燈；10.進(jìn)料口；11.回流；12.攪拌槳；13.夾套；14.出料口2.常用配液設(shè)備二、配液設(shè)備2.常用配液設(shè)備（1）常見配液罐結(jié)構(gòu)工作原理

攪拌器由電機(jī)經(jīng)減速器帶動(dòng)，轉(zhuǎn)速約20r/min，起加速原、輔料的擴(kuò)散溶解作用，并促進(jìn)傳熱防止局部過熱。配液罐夾層既可通入蒸汽加熱，提高原、輔料的溶解速度，又可通入冷水，吸收藥物溶解時(shí)的熱量。二、配液設(shè)備（2）配液罐攪拌控制系統(tǒng)配液罐攪拌系統(tǒng)根據(jù)安裝部位不同分為上攪拌和下攪拌。上攪拌常為機(jī)械攪拌，下攪拌常為磁力攪拌。機(jī)械攪拌：攪拌電機(jī)安裝在罐頂，攪拌軸由上半軸和下半軸組成。轉(zhuǎn)速控制有手動(dòng)機(jī)械調(diào)速和變頻調(diào)速兩種。機(jī)械調(diào)速通過轉(zhuǎn)動(dòng)減速機(jī)調(diào)速手輪實(shí)現(xiàn)調(diào)速；變頻調(diào)速通過改變電源頻率達(dá)到調(diào)速，也可固定轉(zhuǎn)速。磁力攪拌：驅(qū)動(dòng)電機(jī)裝于罐底，電機(jī)軸與內(nèi)磁鋼直聯(lián)，外磁鋼與攪拌槳葉成型于一體，內(nèi)外磁鋼以套筒完全隔離，不直接接觸。電機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)內(nèi)磁鋼通過磁效應(yīng)帶動(dòng)外磁鋼轉(zhuǎn)動(dòng)，從而達(dá)到攪拌效果。磁力攪拌可無級(jí)調(diào)速，可實(shí)現(xiàn)最低20h物料的配制攪拌。2.常用配液設(shè)備二、配液設(shè)備1.概述國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（GB2637-2016）規(guī)定小容量注射劑使用的安瓿有色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。容量一般為1-25mL。玻璃安瓿按組成成分可分為中性玻璃、含鋇玻璃和含鋯玻璃三種。硬質(zhì)中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性高，耐熱壓滅菌性能好，適用作中性或弱酸性注射劑的容器；含鋇玻璃耐堿性好，可作較強(qiáng)堿性注射劑的容器；含鋯玻璃具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸耐堿性能均好，不易受藥液腐蝕，適用于盛裝具腐蝕性的藥液。三、洗瓶設(shè)備（1）氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組的工藝及設(shè)備較復(fù)雜，但洗滌效果較噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組好，可達(dá)到GMP要求。該種機(jī)組適用于大規(guī)格安瓿和曲頸安瓿的洗滌，是目前小容量注射劑生產(chǎn)中常用的洗瓶方法。工作過程利用已過濾的注射用水與已過濾的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌，進(jìn)行逐支清洗。清洗介質(zhì)的順序是：氣→水→氣→水→氣，一般沖洗4~8次。2.常用洗瓶設(shè)備三、洗瓶設(shè)備（1）氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組1.貯水罐；2.3.雙層滌綸袋濾器；4.木炭層；5.瓷環(huán)層；6.壓縮空氣進(jìn)口；7.洗氣罐；8.腳踏板；9.偏心輪；10.噴水閥；11.噴氣閥；12.出瓶斗；13.針頭架；14.氣水開關(guān)；15.安瓿；16.針頭；17.進(jìn)瓶斗；18.撥輪；19.槽板；20.移動(dòng)齒板氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組結(jié)構(gòu)示意圖2.常用洗瓶設(shè)備三、洗瓶設(shè)備（2）立體超聲波安瓿洗瓶機(jī)立式超聲波安瓿洗瓶機(jī)是目前生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的洗瓶設(shè)備，生產(chǎn)效率高，洗滌效果好，適用于多種不同規(guī)格安瓿的洗滌。立體超聲波洗瓶機(jī)實(shí)物圖2.常用洗瓶設(shè)備三、洗瓶設(shè)備（3）超聲波安瓿洗瓶機(jī)立式超聲波安瓿洗瓶機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖2.常用洗瓶設(shè)備三、洗瓶設(shè)備1.氣水調(diào)節(jié)閥2.不銹鋼輸送網(wǎng)帶3.噴淋板4.排氣板5.操作面板6.超聲波發(fā)生裝置7.粗洗水槽8.水槽罩殼9.溢流管10.送瓶螺桿11.旋轉(zhuǎn)式提升裝置12.出瓶撥輪13.出瓶罩殼14.出瓶軌道15.收集托盤16.撥輪凹槽17.精洗轉(zhuǎn)盤罩殼18.機(jī)械夾手19.精洗接水盤20.氣水過濾裝置灌封是將濾凈的藥液，定量地灌裝到安瓿中并加以封閉的過程。灌封是注射劑生產(chǎn)工藝中最重要的一步，灌封室潔凈級(jí)別要求最高，高污染風(fēng)險(xiǎn)的最終滅菌產(chǎn)品灌封在潔凈級(jí)別C級(jí)背景下A級(jí)，如為非最終滅菌產(chǎn)品潔凈級(jí)別則為B級(jí)背景下的A級(jí)。安瓿灌封的工藝過程:安瓿的排整→（充保護(hù)性氣體）→灌注→充保護(hù)性氣體→封口等工序。1.灌封基本知識(shí)四、灌封設(shè)備1.灌封基本知識(shí)灌裝時(shí)要求裝量準(zhǔn)確，每次灌裝前必須調(diào)整裝量，符合規(guī)定后再進(jìn)行灌注。接觸空氣易變質(zhì)的原料藥物，在灌裝過程中，應(yīng)排出容器內(nèi)的空氣，可填充二氧化碳或氮等氣體，立即熔封或嚴(yán)封。對(duì)溫度敏感的原料藥物在灌封過程中應(yīng)控制溫度，灌封完成后應(yīng)立即將注射劑置于規(guī)定的溫度下貯存。四、灌封設(shè)備安瓿拉絲灌封機(jī)是注射劑生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的灌封機(jī)有ALG、AAG、AFG等多種型號(hào)（表10-5)，按照安瓿規(guī)格分為1~2mL、5~10mL和20mL三種機(jī)型。安瓿灌封機(jī)按其功能、結(jié)構(gòu)分解為三個(gè)基本部分：傳送部分、灌注部分和封口部分。灌注過程：灌注吹氣→第一次充保護(hù)性氣體→灌注藥液→第二次充保護(hù)性氣體，這幾個(gè)工作步驟都是在針頭插入安瓿內(nèi)瞬間完成的。2.常用灌封設(shè)備四、灌封設(shè)備ALG6安瓿拉絲灌封機(jī)實(shí)物圖2.常用灌封設(shè)備四、灌封設(shè)備安瓿灌封機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖2.常用灌封設(shè)備四、灌封設(shè)備1.進(jìn)瓶斗2.撥瓶盤3.針筒4.頂桿套筒5.針頭架6.拉絲鉗架7.移動(dòng)齒板8.曲軸9.封口壓瓶機(jī)構(gòu)10.轉(zhuǎn)瓶盤齒輪箱11.拉絲鉗上下?lián)懿?2.針頭架上下?lián)懿?3.氮?dú)忾y14.止灌行程開關(guān)15.灌裝壓瓶裝置16，21，28，29.圓柱齒輪17.壓縮氣閥18.主、從動(dòng)帶輪19.電動(dòng)機(jī)20.主軸22.蝸桿23.蝸輪24~26，30，32，33，35，36.凸輪27.機(jī)架31，34，37，39，40.壓輪38.撥叉軸壓輪41.出瓶斗42.止灌電磁閥安瓿灌封機(jī)傳動(dòng)部分實(shí)物圖及結(jié)構(gòu)示意圖傳送部分:主要負(fù)責(zé)進(jìn)出和輸送安瓿；進(jìn)瓶斗；撥瓶盤；安瓿；固定齒板；移動(dòng)齒板；曲軸；出瓶斗2.常用灌封設(shè)備四、灌封設(shè)備2.常用灌封設(shè)備安瓿灌封機(jī)灌注部分實(shí)物圖及結(jié)構(gòu)示意圖灌注部分:主要是將一定容量的注射液注入空安瓿內(nèi)；1.行程開關(guān)；2.擺桿；3.拉簧；4.安瓿；5.針頭；6.針頭架；7.針頭架座；8.貯液罐；9.螺絲夾；10.單向玻璃閥；11.針筒；12.針筒芯；13.壓簧；14.頂桿座；15.頂桿；16.扇形板；17.凸輪；18.壓桿；19.電磁探頭；20.電磁閥四、灌封設(shè)備安瓿灌封機(jī)封口部分實(shí)物圖及結(jié)構(gòu)示意圖封口部分:負(fù)責(zé)將裝有注射液的安瓿實(shí)施封閉；1.蝸輪蝸桿箱；2.半球形支頭；3.壓瓶凸輪；4.擺桿；5.拉簧；6.壓瓶滾輪；7.安瓿；8.滾輪；9.固定齒板；10.燃?xì)鈬娮欤?1.鉗座；12.拉絲鉗；13.氣閥；14.凸輪2.常用灌封設(shè)備四、灌封設(shè)備一、概述小容量從配液到滅菌要求在12小時(shí)內(nèi)完成。對(duì)熱穩(wěn)定品種，可采用熱壓滅菌，屬于最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)滿足滅菌效果F0>8。對(duì)熱不穩(wěn)定品種，則需要對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求較高，一般1~5ml注射劑可采用100℃，30分鐘進(jìn)行滅菌；10~20ml注射劑采用100℃，45分鐘進(jìn)行滅菌。小容量注射劑一般采用滅菌撿漏兩用的滅菌器。五、滅菌檢漏設(shè)備（1）安瓿檢漏滅菌器（機(jī)）安瓿檢漏滅菌器（機(jī)）是目使用較多的小容量注射劑滅菌檢漏設(shè)備，它采用蒸汽滅菌、色水檢漏、噴淋清洗和真空風(fēng)干等技術(shù)，具有滅菌可靠、時(shí)間短、節(jié)約能源、控制程序先進(jìn)等優(yōu)點(diǎn)?；窘Y(jié)構(gòu)由設(shè)備框架、保溫層、側(cè)門罩板、前門面罩板、后門面罩板、大門罩板等組成；滅菌室及大門采用不銹鋼板壓制而成，筒體上裝有超壓泄放安全閥，設(shè)備上設(shè)有電氣安全聯(lián)鎖裝置，確保設(shè)備工作安全。2.常用滅菌檢漏設(shè)備五、滅菌檢漏設(shè)備（1）安瓿檢漏滅菌器（機(jī)）

工作過程安瓿檢漏滅菌器（機(jī)）的運(yùn)行一般有以下6個(gè)行程：準(zhǔn)備行程→升溫行程→滅菌行程→真空行程→清洗行程→結(jié)束進(jìn)程。

工作原理采用蒸汽對(duì)安瓿進(jìn)行升溫、滅菌，然后使用抽真空，噴有色液體，然后迅速恢復(fù)大氣壓，若安瓿有裂縫，則因壓力差將有色液體到吸入瓶?jī)?nèi)，根據(jù)容器中藥液量的變化或顏色的變化來判斷容器是否泄漏。2.常用滅菌檢漏設(shè)備五、滅菌檢漏設(shè)備（2）安瓿注射劑電子微孔檢漏機(jī)該設(shè)備包括：輸送系統(tǒng)、檢測(cè)核心（一般有多個(gè)工位，可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)安瓿）以及剔廢機(jī)構(gòu)。工作過程進(jìn)瓶輸送帶將需檢測(cè)的容器送到進(jìn)瓶撥輪等距分隔，再經(jīng)輸瓶扭道將容器送到輸送螺桿進(jìn)行翻轉(zhuǎn)。容器經(jīng)過90°翻轉(zhuǎn)后成水平狀態(tài)到達(dá)不同的檢測(cè)工位。檢測(cè)由多個(gè)工位組成，可根據(jù)用戶要求檢測(cè)不同的位置，經(jīng)過剔廢機(jī)構(gòu)將合格品和不合格品自動(dòng)分離。2.常用滅菌檢漏設(shè)備五、滅菌檢漏設(shè)備（2）安瓿注射劑電子微孔檢漏機(jī)工作原理為高頻高壓檢測(cè)電源，兩端分別連接發(fā)射極和接收極，將電極布置在容器可能泄漏處，施加電壓。（因絕緣瓶壁的隔斷，電極不能和溶液接觸，故產(chǎn)生電容）。當(dāng)容器不泄漏時(shí)，產(chǎn)生感應(yīng)微電流；當(dāng)容器泄漏時(shí)，瓶壁和電極之間的電容消失，由電容所產(chǎn)生的容抗為零，回路產(chǎn)生較大的微電流。通過比較微電流的大小，以此判斷容器是否泄漏。2.常用滅菌檢漏設(shè)備五、滅菌檢漏設(shè)備（2）安瓿注射劑電子微孔檢漏機(jī)優(yōu)點(diǎn)與色水檢漏方法相比，該法檢測(cè)效率及精度較高，能夠檢出0.5μm的微孔，檢測(cè)范圍包括瓶的微孔、封口處、瓶身、瓶底等處的裂紋。誤檢率極低，并且不會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成二次污染。該種檢測(cè)方法適用的范圍相對(duì)較廣，如：玻璃安瓿、西林