藥劑基礎及概述 1

第五章固體制劑目錄第一節概述第二節固體制劑常用輔料第五章固體制劑學習目標粉碎、過篩、混合的方法及注意事項；固體制劑常用輔料的分類、縮寫、性質、特點和應用。掌握固體制劑的共同特點、制備工藝流程；固體制劑常用的輔料類型。熟悉固體原輔料處理的基本操作；固體制劑的溶出；固體制劑四大輔料以外的常用輔料。了解第五章固體制劑第一節概述第五章固體制劑第一節概述一、固體制劑的共同特點

1.與液體制劑相比，物理、化學穩定性好；2.生產制造成本較低，服用與攜帶方便；第一節概述一、固體制劑的共同特點

3.制備過程的前處理經歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準確劑量，而且劑型之間有著密切的聯系；4.藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環中。第一節概述二、固體制劑的制備工藝１粉碎２篩分３混合第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎1.粉碎目的粉碎是借機械力將大塊固體物質破碎成適宜程度的操作過程。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎粉碎操作對制劑過程有一系列的意義：①增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，提高藥物的生物利用度；②便于制備多種劑型，如散劑、顆粒劑、丸劑、片劑、浸出制劑等；③加速藥材中有效成分的溶解；④便于各成分混合均勻和服用第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎通常把粉碎前藥物的平均直徑（d）與粉碎后藥物的平均直徑（d1）的比值稱為粉碎度（n）。ｎ＝ｄ／ｄ１

由此可知，粉碎度與粉碎后的藥物顆粒平均直徑成反比,即粉碎度越大,顆粒越小。粉碎度的大小，取決于藥物本身的性質、制備的劑型及醫療上的用途。過度的粉碎不一定切合實用。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎2.粉碎機理

粉碎過程主要是依靠外加機械力的作用破壞物質分子間的內聚力來實現的。粉碎過程常用的外力有：剪切力、沖擊力、研磨力、擠壓力等。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎3.粉碎方法1閉塞粉碎只適用于粉碎少量的物料并希望在一次操作中完成全部的粉碎。自由粉碎與閉塞粉碎2345循環粉碎與開路粉碎干法粉碎與濕法粉碎混合粉碎和單獨粉碎低溫粉碎開路粉碎適于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環粉碎適于粒度要求比較高的粉碎。濕法粉碎可避免粉碎時粉塵飛揚，減少某些有毒物料或刺激性物料對人體的危害。貴細藥、毒性及刺激性藥、氧化性藥物與還原性藥物應單獨粉碎。低溫粉碎是利用物料在低溫時脆性增加、韌性與延伸率降低進行粉碎的方法。水飛法第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎3.粉碎方法藥物水混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細粗粉混懸液沉降上清液細濕粉干燥粉碎極細粉傾出合并細粉漂浮于水面或混懸于水中水飛法第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎4.粉碎設備

研缽

萬能粉碎機第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎4.粉碎設備

柴田式粉碎機

球磨機第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎4.粉碎設備

流能磨第一節概述二、固體制劑的制備工藝（一）粉碎5.粉碎操作注意事項

粉碎設備的選擇：硬而脆的物料以撞擊和擠壓的效果較好韌性物料以研磨較好脆性物料以劈裂為宜堅硬而貴重的藥材則以挫削為好第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分篩分是借助篩網將物料按粒度大小進行分離的操作。目的：獲得較均勻的粒子群或除去異物，這對藥品質量以及制劑生產過程的順暢進行都有直接意義第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分1.藥篩的種類

藥篩（或稱標準篩）是指藥典規定的全國統一用于藥劑生產的篩，在實際生產中，也使用工業篩。沖制篩編織篩第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分1.藥篩的種類

標準的藥篩具體從一～九號篩，在制藥工業上，習慣以目數來表示篩號及粉末的粗細，多以每英寸（2.54cm）長度上有多少孔來表示，如每英寸有120個孔的篩號稱為120目篩，篩號數越大，粉末越細，凡能通過120目篩的粉末稱為120目粉。篩號與篩目的對應關系對應具體見表5-1。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分1.藥篩的種類篩號與篩目的對應關系第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分2.粉末的分等

《中國藥典》（2015年版）規定了六種粉末規格如下：

最粗粉

指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末。

粗粉

指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末。

中粉

指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分2.粉末的分等

《中國藥典》（2015年版）規定了六種粉末規格如下：

細粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95%的粉末。

最細粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95%的粉末。

極細粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95%的粉末。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（二）篩分3.篩分設備（1）手搖篩（2）振動篩適用于小量或質輕藥粉的篩分，常用于粉末粒度分布的篩析（因過篩系在密閉條件下進行，可避免細粉飛揚）篩網具有較強的垂直方向運動，篩網不易堵塞，故適宜于篩分黏性較強及含油性的粉末。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合

制劑生產過程中，為了獲得含量均勻的物料，廣泛使用各種混合方法和設備。從廣義上講把兩種以上組分的物質均勻混合的操作通稱混合（mixing）。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合1.混合方法攪拌混合將物料置于適當大小的容器中，選用適當器具攪勻。大量生產中常用混合機攪拌混合。研磨混合將各組分物料置于乳缽或球磨機中共同研磨的混合操作。此法適用于小量結晶性物料的混合，不適于具有引濕性及爆炸性成分的混合。過篩混合將各組分物料先作初步混合，再通過適宜的藥篩經一次或多次過篩，達到混合均勻的目的。適用于含植物性及各組分顏色差異較大的物料混合。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備

工業生產的混合過程多采用攪拌或容器的旋轉使物料產生整體和局部移動而達到混合的目的。固體的混合設備大致分為容器旋轉型和容器固定型。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備V型混合機V型混合機以對流混合為主，混合速度快，混合效果好。但采用單機混合操作還存在加料不方便、車間易發生粉塵污染等缺點。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備三維運動混合機裝料的筒體在主動軸帶動下，作周而復始的平移運動和翻滾等復合運動，促使物料沿著筒體作環向、徑向和軸向的三向復合運動，從而實現多物料間相互流動、擴散、積聚，達到混合均勻的目的，混合率達99.9%以上。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備攪拌槽式混合機其主要部件為混合槽，槽內軸向裝有與旋轉方向成一定角度的攪拌槳，攪拌槳可將物料由外向中心集中，又將中心物料推向兩端，在反復的運動過程中使槽內的物料混合。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備錐形垂直螺旋混合機被混合的固體粒子在推進器的自轉作用下自底部上升，又在公轉的作用下在容器內產生漩渦和上下的循環運動，物料在混合機內混合2～8min可達到最佳混合效果。

第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合2.混合設備二維混合機被混合的物料隨轉筒轉動、滾動，又隨轉筒的擺動發生左右的摻混運動，物料可在短時間內得到充分混合，混合均勻度較高。該機適合于干燥粉末及顆粒的混合。第一節概述二、固體制劑的制備工藝（三）混合3.影響混合均勻性的因素含低共熔粒度與密度比例量影響因素混合時間其他第一節概述三、固體制劑藥物的溶出

溶出速度，簡稱溶出度，是指單位時間內溶解溶質的量溶質分子從固體表面釋放進入溶液中12擴散或對流作用下將溶解的分子從固-液界面轉送到溶液中第一節概述三、固體制劑藥物的溶出

影響藥物溶出度的主要因素：□藥物粒徑一般粒徑越小，比表面積越大，溶出越快。□藥物溶解度溶解度越大，溶出度越快。□溶出介質的體積溶出介質體積越大，一般藥物溶出越慢。□擴散系數藥物擴散系數越大，溶出越快。□擴散層厚度厚度越大，溶出越慢。第二節固體制劑常用輔料第五章固體制劑第二節固體制劑常用輔料一、固體制劑的共同特點通常固體制劑由藥物和輔料（excipients或adjuvants）兩部分組成。輔料是指固體制劑處方中除藥物以外的所有附加成分的總稱，也稱賦形劑（vehicle）。常用的輔料有填充劑和吸收劑、潤濕劑和黏合劑、崩解劑、潤滑劑。根據需要還可以加入矯味劑和著色劑等，以提高患者的順應性。第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑填充劑（fillers）也稱為稀釋劑（diluents），指廣泛用于散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑等固體制劑中用來增加體積或重量的成分。一些填充劑在固體制劑中，可以用于吸收揮發油或液體以便成型，這類填充劑也稱作吸收劑（absorbents）第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（一）水不溶性填充劑1.淀粉（starch）玉米淀粉木薯淀粉馬鈴薯淀粉小麥淀粉第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（一）水不溶性填充劑2.預膠化淀粉（pregelatinizedstarch，PGS）也稱α-化淀粉或可壓性淀粉，是由淀粉部分或全部膠化而成的改性淀粉。潤滑性流動性可壓性干黏合性崩解作用第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（一）水不溶性填充劑

3.糊精（dextrin）是由淀粉或部分水解的淀粉在干燥狀態下經加熱改性而制得的聚合物。本品在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。常與淀粉、蔗糖配合使用第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（一）水不溶性填充劑

4.微晶纖維素（MCC）是由純棉纖維經水解制得，由多孔微粒組成，不同微粒大小和含水量有不同的特性和應用范圍微晶纖維素有“干粘合劑”之稱，具有較強的結合力和良好的可壓型，可用于粉末直接壓片。第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（二）水溶性填充劑1.蔗糖（sucrose）：是由1分子葡萄糖和1分子果糖脫水縮合而成。蔗糖干燥粉末是顆粒劑的主要賦形劑用于片劑制備時，可增加片劑的硬度，使片劑表面光滑美觀第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（二）水溶性填充劑

2.乳糖（lactose）：廣泛存在于哺乳動物的乳汁中，由1分子葡萄糖和1分子半乳糖縮合而成。常用的為α-乳糖，為白色的結晶性顆粒或粉末；無臭，味微甜。在水中易溶，在乙醇、三氣甲烷或乙醚中不溶。乳糖無吸濕性，具有良好的可壓性，可與大多數藥物配伍，但乳糖與胺類藥物之間會發生Maillard反應，使藥物含量降低。第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（二）水溶性填充劑

3.糖醇類主要包括甘露醇（mannitol）和山梨醇（sorbitol），二者互為異構體，由葡萄糖還原制得。本品為白色顆粒或粉末狀，具有一定的甜味，在口中溶解時吸熱，有涼爽感，因此較適于咀嚼片；價格稍貴，流動性也不好，常與蔗糖配合使用。第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑（三）吸收劑淀粉、半乳糖等有吸收作用；無機鹽對油類有極強的吸收能力，常作為揮發油的吸收劑。如：硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣及二水硫酸鈣等第二節固體制劑常用輔料一、填充劑和吸收劑輔料名稱優點缺點淀粉價格低廉，易得可壓型差預膠化淀粉流動性好，良好可壓性片劑硬度差糊精價格低廉，易得片劑易產生麻點、水印，影響崩解微晶纖維素流動性、可壓性、崩解性好靜電吸附蔗糖價格低廉，易得，味甜吸濕性強，片劑硬度大乳糖可壓性好，有配伍禁忌糖醇類口感好流動性差，價格貴無機鹽類片劑外觀好，吸收油類有配伍禁忌，影響藥物吸收常用填充劑和吸收劑性能比較第二節固體制劑常用輔料二、潤濕劑和黏合劑（一）潤濕劑潤濕劑（moisteningagent）系指本身沒有黏性，但能誘發物料自身的黏性，以利于制粒的液體。在制粒過程中常用的潤濕劑有水、乙醇。首選，適用于對水穩定的藥物易發黏、結塊、濕潤不均勻、干燥后顆粒發硬等現象

純化水濃度范圍在30%-70%用于遇水黏性太大或遇水不穩定的藥物。

乙醇第二節固體制劑常用輔料二、潤濕劑和黏合劑（二）黏合劑黏合劑（adhesives）系指對無黏性或黏性不足的原料和輔料給予黏性的液體或固體物質，以使原料和輔料聚結成粒。第二節固體制劑常用輔料二、潤濕劑和黏合劑常用黏合劑黏合劑用法用途淀粉漿8%-15%10%的淀粉漿最常用首選的黏合劑糖粉與糖漿糖粉常用作干燥黏合劑；糖漿則為液體黏合劑適合于纖維性及質地疏松的植物性藥物。不適合：強酸、強堿性藥物羥丙甲纖維素（HPMC）2%-5%片劑中用作黏合劑，親水凝膠緩控釋包衣材料羥丙纖維素（HPC）在水或乙醇中溶脹成膠體溶液濕法制粒的黏合劑粉末直接壓片的干燥黏合劑。羧甲纖維素鈉（CMC-Na）1%～2%常用于可壓性較差的藥物甲基纖維素（MC）水敏感藥物的黏合劑乙基纖維素（EC）用作緩、控釋制劑的黏合劑聚維酮（Povidone）可用于水溶性或水不溶性物料以及對水敏感性藥物的制粒；做直接壓片的干黏合劑；泡騰片和咀嚼片的制粒第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑崩解劑（disintegrants）是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質。崩解是片劑溶出的第一步，由于片劑是壓片機高壓壓制而成，結合力強，孔隙率小，很難迅速溶解，崩解劑具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結合力，十分有利于片劑中主藥在體內的溶解和吸收。1423機理毛細管作用，片劑的孔隙結構形成毛細管，吸水潤濕崩解。膨脹作用，屬于材料自身的性質，吸水迅速膨脹而促使片劑崩解，如CCNa、PVPP、CMS-Na等。潤濕熱,有些藥物在水中溶解時產生熱，使片劑內部殘存空氣膨脹，促使片劑崩解；產氣作用，依靠泡騰崩解劑產生的氣體，迅速膨脹使片劑崩解，常用的泡騰崩解劑是枸櫞酸或酒石酸加碳酸氫鈉或碳酸鈉。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（一）崩解的作用機制第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑1.干淀粉（drystarch）

最常用的崩解劑之一，含水量在8%以下。吸水性較強且有一定的膨脹性，崩解作用較好，適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，用量一般為配方總量的5%～20%。不適用于溶性藥物的崩解作用較差。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑2.羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）既適用于不溶性藥物，也適用于水溶性藥物；既可用于粉末直接壓片法也可用于濕法制粒壓片法。常用來為1%～8%.第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑

3.交聯羧甲纖維素鈉（CCMC-Na）本品能吸收數倍于自身重量的水而膨脹且不溶化，膨脹率為300%～700%。CCMC-Na與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解作用增強，但與干淀粉合用時崩解效果降低。常用量5%～10%。與強酸、鐵或其他金屬的可溶性鹽有配伍禁忌。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑

4.低取代羥丙纖維素（L-HPC）由于具有很大的表面積和孔隙率，所以有很好的吸水速度和吸水量，其吸水溶脹性較淀粉強，膨脹率在500%～700%。崩解后顆粒也比較細小，在有利于藥物溶出方面遠優于淀粉。一般用量為2%～5%。這是國內近年來應用較多的一種崩解劑。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑

5.交聯聚維酮（PVPP）又稱交聯聚乙烯吡咯烷酮，是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交聯物。在水中表現出優異的吸水能力和毛細管活性，崩解性能十分優越。常用量2%～5%。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑

6.泡騰崩解劑泡騰崩解劑（effervescentdisintegrants）是由碳酸氫鈉與有機酸組成的混合物，專用于泡騰片的特殊崩解劑。最常用的是碳酸氫鈉與枸櫞酸混合物，遇水時兩種物質反應生成二氧化碳氣體，使片劑迅速崩解。泡騰片應妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑7.其他崩解劑（1）可壓性淀粉可壓性淀粉為多功能輔料，處方中含量較多時，制成的片劑可快速崩解。（2）海藻酸鈉及海藻酸的其他鹽類。（3）離子交換樹脂也可作崩解劑。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（二）常用崩解劑7.其他崩解劑（4）表面活性劑可以改善疏水性片劑的潤濕性，使水易于滲入片劑，因而可以加速某些含有疏水性藥物片劑的崩解。常用的表面活性劑有蔗糖脂肪酸酯十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆以及聚山梨酯80等。其中十二烷基硫酸鈉對黏膜有刺激作用，聚山梨酯80為液態，加入量應控制并應先用固體粉末吸收或與潤濕劑混溶后制粒。第二節固體制劑常用輔料三、崩解劑（三）崩解劑的加入方法

內加法制粒前將崩解劑加入物料中混合，片劑的崩解將發生在顆粒內部，崩解遲緩，一旦崩解，即成粉末，有利于藥物的溶出。

外加法制粒之后，將崩解劑加入壓片前的干顆粒中，片劑的崩解將發生在顆粒之間，顆粒內部無崩解劑，無法成為粉末，不利于藥物的溶出。

內外加法將崩解劑一部分內加部分外加，使片劑的崩解既發生在顆粒內部又發生在顆粒之間，達到良好的崩解效果。

在使用相同量時，崩解速率是外加法>內外加法>內加法，但溶出速率是內外加法>內加法>外加法。第二節固體制劑常用輔料四、潤滑劑潤滑劑（lubricants）是助流劑、抗黏劑和潤滑劑（狹義）的總稱，是一個廣義的概念。潤滑劑主要是通過改善粒子表面相糙度，減少摩擦力；改粒子表面的靜電分布；改善氣體的選擇性吸附，減弱粒子間的范德華力等方式，改善顆粒的表面特性，以達到助留、抗黏、潤滑的作用。第二節固體制劑常用輔料四、潤滑劑（一）潤滑劑的主要作用1.助流作用

降低顆粒之間摩擦力從而改善粉體流動性，改善顆粒填充，減少裝量差異、片重差異等。

2.抗黏作用

防止壓片時物料黏附于沖頭與模孔壁表面，可以保證壓片的順利進行，并使片劑表面光潔。第二節固體制劑常用輔料四、潤滑劑（一）潤滑劑的主要作用1.助流作用降低顆粒之間摩擦力從而改善粉體流動性，改善顆粒填充，減少裝量差異、片重差異等。

2.抗黏作用

防止壓片時物料黏附于沖頭與模孔壁表面，可以保證壓片的順利進行，并使片劑表面光潔。3.潤滑作用降低物料與模孔壁之間摩擦力，可以保證壓片時壓力分布均勻、從模孔推片順利、防止裂片等。理想的潤滑劑應該兼具上述三種作用，在實際應用中應根據需要，選擇適宜的潤滑劑。第二節固體制劑常用輔料四、潤滑劑（二）常用的潤滑劑1.硬脂酸鎂（mlagnesiumstearate）常用量為0.3%～1%，由于其疏水性，用量過大會使片劑崩解（或溶出）遲緩或產生裂片。可降低某些抗生素及多數有