藥劑基礎及概述 4

第八章藥物制劑新技術與新劑型目錄第六節納米粒與亞微粒 第七節靶向制劑第八節緩釋、控釋制劑第九節經皮給藥系統第十節生物技術藥物制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型學習目標掌握納米粒與亞微粒、靶向制劑、緩控釋制劑、經皮給藥制劑、生物技術藥物的概念、特點；緩控釋制劑和靶向制劑的類型。靶向制劑的質量要求及靶向性評價方法；緩控釋制劑的體內、外評價方法；經皮給藥制劑的制備工藝及常用的經皮吸收促進劑；蛋白多肽類藥物的結構及其不穩定性的表現。熟悉緩控釋制劑的設計；經皮吸收制劑的吸收途徑及影響因素；基因類藥物的傳遞。了解第八章藥物制劑新技術與新劑型第六節納米粒與亞微粒第八章藥物制劑新技術與新劑型第六節納米粒與亞微粒一、概述納米粒是由高分子物質組成，粒徑在10～100nm范圍，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。納米粒可分為骨架實體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。粒徑在100～1000nm范圍，稱為亞微粒，也可分為亞微囊和亞微球。第六節納米粒與亞微粒一、概述1.納米粒與亞微粒的特點①靶向性②增加藥物的吸收，發揮緩釋作用③保護藥物，提高療效④改變藥物的膜轉運機制第六節納米粒與亞微粒一、概述2．納米粒與亞微粒的常用載體材料（1）天然高分子材料

蛋白質（白蛋白、明膠）

多糖（殼聚糖、海藻酸）（2）合成高分子材料

聚酯類

聚氰基丙烯酸烷酯類

兩親性嵌段共聚物第六節納米粒與亞微粒二、納米粒與亞微粒的制備及質量評價（一）納米粒與亞微粒的制備

1．聚合法合成高分子材料多采用聚合法制備，包括膠束聚合法、乳化聚合法和界面聚合法。2．天然高分子凝聚法3．液中干燥法法

液中干燥法法又稱溶劑揮發法，是目前制備聚酯類高分子納米粒最常用的方法。該法既可包裹水溶性藥物，也可包裹水不溶性藥物。第六節納米粒與亞微粒二、納米粒與亞微粒的制備及質量評價（二）納米粒與亞微粒的質量評價

1．有害有機溶劑的限度檢查

2．形態、粒徑及其分布的檢査

3．載藥量和包封率的檢査

4．突釋效應或滲漏率的檢查開始0.5小時內的釋放量要求低于40%。

5．再分散性

6．靶向性評價

7．其他規定第六節納米粒與亞微粒三、固體脂質納米粒、磁性納米粒與亞微粒的制備（一）固體脂質納米粒的制備

（1）熔融-勻化法（2）冷卻-勻化法（3）納米乳法（4）薄膜-超聲法（二）磁性納米粒與亞微粒的制備

常采用二步法制備，先制備磁流體，第二步再制備含藥磁性納米粒或磁性亞微粒。放線菌素D是治療腎母細胞瘤的抗癌藥，制成磁性納米球可提高藥物在腎內的分布。第六節納米粒與亞微粒四、納米粒與亞微粒的修飾與穩定性

1.長循環納米粒與亞微粒PEG修飾，延長在血液循環系統中滯留的時間。2.表面電荷修飾亞微粒3.免疫納米粒與亞微粒4.溫度敏感納米粒與亞微粒5.pH敏感納米粒與亞微粒第七節靶向制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第七節靶向制劑一、概述靶向制劑又稱靶向給藥系統（TargetingDrugSystem，TDS），是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道給藥或全身血液循環而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。第七節靶向制劑一、概述靶向制劑的特點：1.提高藥物的療效，降低藥物毒性反應，提高用藥的安全性、有效性和順應性；2.提高藥物制劑穩定性和增加藥物溶解度；3.改善藥物的吸收或增強藥物的生物穩定性，避免藥物受體內酶或pH的影響等；4.延長半衰期和提高藥物特異性及組織選擇性；5.提高藥物的治療指數。第七節靶向制劑一、概述（一）靶向制劑的分類1.按靶向制劑在體內所到達的部位分：◆第一級指到達特定的靶器官或靶組織；◆第二級指到達特定的靶細胞；◆第三級指到達靶細胞內的特定細胞器2.按靶向原動力分類：◆被動靶向制劑◆主動靶向制劑◆物理化學靶向制劑第七節靶向制劑二、被動靶向制劑被動靶向制劑（PassiveTargetingPreparation）也稱自然靶向，系指將藥物包裹或鑲嵌入各類型的微粒中，根據機體內不同的組織、器官或細胞對不同微粒具有不同的滯留性而靶向富集的制劑。□粒徑小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取；□粒徑在2.5~10μm時，大部分富集于巨噬細胞；□粒徑在200~400nm時富集于肝后迅速被肝清除；□50~100nm的微粒可進入肝實質細胞；□小于50nm的微粒可傳遞到脾和骨髓中。第七節靶向制劑三、主動靶向制劑主動靶向制劑（ActiveTargetingPreparation）是用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區濃集發揮藥效。

（一）經過修飾的藥物載體1．修飾的脂質體：

長循環脂質體、免疫脂質體、糖基修飾脂質體2．修飾的納米球：

長循環納米球、免疫納米球3．修飾的微乳4．修飾的微球（二）前體藥物抗癌藥前體藥物、腦部靶向前體藥物、結腸靶向前體藥物、其他前體藥物第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑物理化學靶向制劑系通過設計特定的載體材料和結構，利用某些物理和化學的方法使靶向制劑在特定部位釋放藥物，發生療效。

（一）磁性靶向制劑磁性靶向制劑是將磁性物質包裹于載藥微粒中，利用體外磁場響應導向至靶部位的制劑，主要有磁性微球、磁性納米粒等。常用的磁性物質有Fe2O3、Fe3O4、Mn2O3、以及BaFe12O19等。第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑（二）栓塞靶向制劑動脈栓塞是通過導管插入動脈將栓塞物輸送到組織或靶器官的醫療技術，其目的是阻斷對靶區的血養供應，使靶區的腫瘤細胞缺血壞死。如果栓塞劑中含有抗腫瘤藥物，具有栓塞和靶向化療的雙重作用。第七節靶向制劑四、物理化學靶向制劑（三）熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑是使用對溫度敏感的載體制成，通過外部熱原對靶區進行加熱，使靶區溫度稍高于未加熱區，實現載體中的藥物在靶區釋放的一類制劑。（四）pH敏感靶向制劑pH敏感靶向制劑是使用對pH敏感的載體制備而成，能在特定的pH靶區釋放藥物。pH敏感脂質體pH敏感結腸定位給藥系統第八節緩釋、控釋制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念1.緩釋制劑：系指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少或有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念2.控釋制劑：系指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著增力患者依從性的制劑。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點優點：1.增加患者順應性。2.釋藥平穩，降低毒副作用。3.減少用藥的總劑量，發揮藥物的最佳治療效果。4.避免肝門系統的“首過效應”。不足：1.在臨床應用中對劑量調節的靈活性降低;2.價格昂貴;3.易產生體內藥物的蓄積，對于首過效應大的藥物如普萘洛爾等制成緩釋、控釋制劑時生物利用度可能比普通制劑低。第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點緩釋制劑、控釋制劑與普通制劑的血藥濃度對比圖第八節緩釋、控釋制劑一、概述（一）特點項目普通劑型緩控釋劑型臨床療效較低較高不良反應較大較小血藥維持時間短長AUC較大大Cmax高低Cmin低高臨床使用藥量大，多次頻繁給藥、使用不便安全性低藥量小、給藥次數少、使用方便、安全性高緩釋、控制劑型與普通劑型的比較第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（一）溶出原理由于藥物釋放受溶出限制，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速率可以使藥物緩慢釋藥，達到長效目的。（1）制成溶解度小的鹽或酯；（2）與高分子化合物生成難溶性鹽；（3）控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快；（4）藥物包藏于溶蝕性骨架中，如以脂肪，蟲蠟類等為基質的緩釋片。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（二）擴散原理

以擴散為主的緩釋、控釋制劑藥物，首先溶解成溶液，再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥速率受擴散速率的控制。藥物的釋放已釋放為主的結構有：貯庫型（膜控型）和骨架型。利用擴散原理達到緩釋、控釋作用的方法包括：增加粘度以減小擴散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑等。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（三）溶蝕與擴散、溶出相結合

釋藥系統不僅僅決于溶出或擴散，只是因其中某種釋藥機制起主導作用，故可以歸類于溶出控制型或擴散控制型。對于生物溶蝕型給藥系統，藥物不僅從骨架中釋放（溶出）出來，而且由于骨架的溶解，藥物需經過擴散才能進入體液。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（四）滲透泵原理

以滲透壓為動力，以零級釋放為主要特征，釋藥不受釋藥環境pH的影響，極大的提高藥物的安全性和有效性。第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（四）滲透泵原理滲透泵片的結構第八節緩釋、控釋制劑二、緩釋、控釋制劑的釋藥原理（五）離子交換作用原理由水不溶性交聯聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈上含有成鹽基團，藥物可結合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物釋放出來。藥物從樹脂中的擴散速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性（為樹脂制備過程中交聯劑用量的函數）的控制，因此具有緩釋作用。第八節緩釋、控釋制劑三、緩釋、控釋制劑的分類

根據藥物的存在狀態：分為骨架型、膜控型和滲透泵型三種。

根據釋藥原理：分為溶出型、擴散型、溶蝕型、滲透泵型或離子交換型。

根據給藥途徑與給藥方式不同：分為口服、透皮、植入、注射緩釋、控釋制劑等。

根據釋藥類型：分為定速、定位、定時釋藥系統。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇1.藥物的性質（1）解離度和水溶性

水中溶解度很小的藥物（<0.01g/L）不宜制成緩釋制劑。（2）分配系數

（3）穩定性

（4）劑量

第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（一）藥物的選擇2.生物因素（1）生物半衰期①半衰期適宜：一般適用于短半衰期藥物（t1/2為2～8h；②半衰期過長或過短③其他：劑量很大、藥效很劇烈、溶解吸收很差、劑量需要精密調節的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑。（2）吸收（3）代謝（4）晝夜節律（5）藥物的運行狀態第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（二）設計要求生物利用度（bioavailability）

緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般要求在普通制劑80%～120%的范圍內。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設計為每12h服1次，若藥物在結腸也有一定的吸收，則可考慮每24h服1次。2.峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩態時峰濃度與谷濃度之比應小于普通制劑，或用波動百分數表示。為達到這一要求，一般半衰期短、治療指數小的藥物，可設計為每12h服1次，而半衰期長的或治療指數大的藥物可以24h服1次。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（三）緩釋、控釋制劑的常用輔料1.骨架型緩釋材料（1）親水凝膠骨架材料常用的有羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波姆、海藻酸鹽、殼聚糖等。（2）不溶性骨架材料常用的有聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS，EudragitRL）、乙基纖維素（EC）、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。（3）生物溶蝕性骨架材料常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。第八節緩釋、控釋制劑四、緩釋、控釋制劑的設計（三）緩釋、控釋制劑的常用輔料2.包衣膜型緩釋材料（1）不溶性高分子材料如不溶性附加材料EC等。（2）腸溶性高分子材料不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料：如丙烯酸樹脂L和S型、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙甲纖維素酞酸醋（HPMCP）等。是利用其腸液中的溶解特性，在特定部位溶解。（3）增稠劑是指一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度而增大，可以減慢藥物擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體制劑。常用的有明膠、PVP、CMC、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。第八節緩釋、控釋制劑五、緩釋、控釋制劑的體內外評價（一）體外釋放度試驗（二）體內試驗法（三）體內、外試驗的相關性第八節緩釋、控釋制劑六、口服緩釋、控釋制劑在臨床上的應用及注意事項1.用藥次數（1）用藥次數過多

（2）用藥次數過少

2.服用方法口服緩、控釋制劑一般均要求患者不要壓碎或咀嚼，以免破壞劑型失去其緩、控釋作用。3.用藥劑量

4.服藥間隔時間口服緩釋、控釋制劑的服藥間隔時間一般為12h或24h。不要漏服，也不要隨意增加劑量。第九節經皮給藥制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第九節經皮給藥制劑一、概念經皮傳遞系統或稱經皮治療制劑（TDDS，TTS）系指經皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑。經皮給藥系統除貼劑外還可以包括軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等,目前已有許多產品上市并取得很大成功。第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法皮膚的結構主要分為四個層次，即角質層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質層和生長表皮合稱表皮。人體皮膚的基本生理結構（一）皮膚的基本生理結構第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法1.透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉移至體循環這是藥物經皮吸收的主要途徑。藥物的經皮吸收主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層中的藥物濃度之差以被動擴散的方式進行轉運。在整個滲透過程中含有類脂質的角質層起主要的屏障作用。因此，藥物的脂溶性越高越易透過皮膚。2.通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收在大多數情況下不是藥物的主要吸收途徑，對于離子型藥物及水溶性大分子，是主要的吸收途徑。經皮離子導入過程中，皮膚附屬器是離子型藥物透過皮膚吸收的主要通道。（二）藥物在皮膚內的轉移第九節經皮給藥制劑二、經皮給藥制劑吸收機制及促進吸收的方法1.二甲基亞砜及其同系物

2.氮酮類化合物

3.醇類化合物包括各種短鏈醇、脂肪醇及多元醇等。丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作為促進劑作用；4.表面活性劑通常陽離子型作用大于陰離子型；5.其他透皮促進劑尿素、揮發油如薄荷油、松節油及氨基酸等。（三）常用的吸收促進劑第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制劑的組成（一）膜控釋型第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制劑的組成（二）粘膠分散型第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制劑的組成（三）骨架擴散型第九節經皮給藥制劑三、經皮給藥制劑的組成（四）微型藥物儲庫型第九節經皮給藥制劑四、經皮給藥制劑的制備（一）膜材的加工和改性1.膜材的加工方法

（1）擠出法（2）壓延法2.膜材的改性（1）溶蝕法（2）拉伸法第九節經皮給藥制劑四、經皮給藥制劑的制備（二）制備工藝流程1.復合型經皮給藥系統的制備工藝流程第九節經皮給藥制劑四、經皮給藥制劑的制備（二）制備工藝流程2.充填封閉型經皮給藥系統的制備工藝流程第九節經皮給藥制劑四、經皮給藥制劑的制備（二）制備工藝流程3.聚合物骨架型經皮給藥系統的制備工藝流程第九節經皮給藥制劑四、經皮給藥制劑的制備（二）制備工藝流程4.膠粘劑骨架型經皮給藥系統的制備工藝流程第九節經皮給藥制劑五、經皮給藥制劑的質量評價（一）釋放度（二）黏附力測定粘性是經皮給藥制劑的重要性質之一。通常粘性膠帶在使用過程中要測定下列三種力：黏附力、快粘力和內聚粘力。（三）經皮吸收制劑生物利用度的測定經皮給藥制劑的生物利用度測定有血藥法、尿藥法和血藥加尿藥法。第十節生物技術藥物制劑第八章藥物制劑新技術與新劑型第十節生物技術藥物制劑一、概述生物技術藥物是指以細胞及其組成分子為起始原料，采用現代生物技術，借助某些微生物、植物或動物來生產所需的藥品。采用DNA重組技術或其他生物新技術研制的蛋白質或核酸類藥物，也稱為生物技術藥物。第十節生物技術藥物制劑二、蛋白質類藥物制劑（一）蛋白質的結構特點1.蛋白質的組成和一般結構蛋白質是由許多氨基酸按一定順序排列，通過肽鍵相連而成的多肽鏈。組成蛋白質的氨基酸有20多種，一個氨基酸的羧基可以和另一個氨基酸的氨基縮合失去1分子水而生成肽，兩個氨基酸縮合成的肽稱為二肽，由十個以上氨基酸組成的肽稱多肽。連接氨基酸之間的鍵稱為酰胺鍵，又稱肽鍵，是蛋白質中氨基酸之間連接最基本的共價鍵。第十節生物技術藥物制劑二、蛋白質類藥物制劑（一）蛋白質的結構特點1.蛋白質的高級結構蛋白