藥劑基礎(chǔ)及概述 5

第四章滅菌制劑與無菌制劑目錄第七節(jié)注射用無菌粉末第八節(jié)眼用液體制劑第九節(jié)其他滅菌與無菌制劑第四章滅菌制劑與無菌制劑學習目標注射用無菌粉末的種類、質(zhì)量要求。滴眼劑的種類和質(zhì)量要求；滴眼劑常用附加劑的種類及選用。掌握注射用無菌粉末的生產(chǎn)流程和車間的潔凈度要求。注射用無菌粉末產(chǎn)品不合格的原因。熟悉其他滅菌與無菌制劑了解第四章滅菌制劑與無菌制劑第七節(jié)注射用無菌粉末第四章滅菌制劑與無菌制劑第七節(jié)注射用無菌粉末

注射用無菌粉未又稱粉針，是指原料藥物或與適宜的輔料制成的供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物，適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。

根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同，注射用無菌粉末分為兩大類：注射用無菌分裝制品（粉狀）和注射用冷凍干燥制品（塊狀）。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品

注射用無菌分裝制品系指在無菌條件下將符合注射要求的藥物粉末直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而制備。

常用于抗生素藥物，如注射用頭孢呋辛鈉、注射用青霉素鈉等。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（一）制備工藝1.

原材料西林瓶以及膠塞的處理

無菌粉未可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎、過篩等操作，在無菌條件下制得符合注射用無菌粉末。西林小瓶的滅菌，按注射劑的要求進行，均需無菌處理。膠塞的處理采用膠塞的清洗、硅化、滅菌一體化設(shè)備（全自動膠塞清洗機），減少過程的污染第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（一）制備工藝2.分裝

分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進行。分裝后西林瓶應立即加塞并用鋁蓋密封。藥物的進瓶、分裝及安瓿的封口宜在局部A級層流下進行。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（一）制備工藝3.滅菌與異物檢查

耐熱產(chǎn)品如青霉素，應按照熱壓滅菌法進行補充滅菌，對于不耐熱產(chǎn)品必須嚴格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上進行目檢。4.印字包裝

檢驗合格的產(chǎn)品進入此環(huán)節(jié)，其中抗生素車間必須專用，防止交叉污染。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法1.裝量差異問題

物料流動性差是其主要原因。物料的含水量和吸潮性以及藥物的晶態(tài)，粒度、比容以及機械設(shè)備性能等均會影響流動性，從而影響裝量?？筛鶕?jù)具體情況采取相應措施。

2.澄明度問題

由于藥物粉末經(jīng)過一系列處理，污染機會增加，以至于澄明度不合注射劑要求。因此，應嚴格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境，防止污染。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法3.無菌度問題

由于產(chǎn)品系無菌操作制備,稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢,不易被肉眼所見，危險性大。因此需要嚴格控制無菌環(huán)境和無菌條件，注意生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)。第七節(jié)注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法4.吸潮變質(zhì)問題

瓶裝無菌粉末時有發(fā)生吸潮變質(zhì)問題，一般認為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動所致。因此，一方面要進行橡膠塞密封性能的測定，選擇性能好的膠塞,另一方面鋁蓋壓緊后瓶口應燙蠟，以防水汽透人。此外也可通過控制無菌分裝室的相對濕度，避免藥物粉末吸潮。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品使用冷凍干燥法制備的生物制品注射用無菌粉末，稱為注射用凍干制劑。如蛋白質(zhì)、酶等生物制品等，對熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物均適用于制成冷凍干燥制品。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝測定產(chǎn)品低共熔點

是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時的溫度。通常在對新產(chǎn)品進行凍干之前，應先測出其低共熔點，以便控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。測定低共熔點的方法有電阻法和熱分析法第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝2.凍干前原輔料的處理

凍干前的原輔料、西林小瓶需按適宜的方法處理，然后進行配液、無菌過濾和分裝，其制備應在A級潔凈條件下操作。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝3.預凍

預凍是恒壓降濕過程。主要的控制參數(shù)是凍結(jié)溫度的高低及冷凍速度，由于不同的物料其凍結(jié)點不同，因此凍結(jié)速度的快慢直接關(guān)系到物料中冰晶顆粒的大小，冰晶顆粒的大小對固態(tài)物料的結(jié)構(gòu)及升華速率具有直接關(guān)聯(lián)。若預凍不完全，在減壓過程中可能產(chǎn)生沸騰沖瓶的現(xiàn)象，導致制品表面不平整。預凍方法包括速凍法和慢凍法。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝4.升華干燥

冷凍干燥的主要過程是升華干燥，在此過程中不允許冰出現(xiàn)溶化，否則便是凍干失敗。升華階段的時間，根據(jù)不同產(chǎn)品而不同。升華干燥法分又為兩種，一種是一次升華法，適用于共熔點為-10

～-20℃、溶液黏度不大的制品。另一種是反復冷凍升華法，通過反復升溫降溫處理，制品晶體的結(jié)構(gòu)被改變。常用于結(jié)構(gòu)較復雜、稠度大及熔點較低的制品。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝5.

再干燥

是保持一定時間使殘留的水分與水蒸氣被進一步抽盡的過程。保證凍干制品含水量<1%，并有防止回潮作用。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（一）制備工藝6.

加塞、封口

冷凍干燥后，從機器中取出分裝瓶，加塞、封口。第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法

1.

含水量偏高

升華干燥過程中供熱不足、真空度不夠、裝入容器藥液過厚或冷凝器溫度偏高,均可導致含水量偏高?？刹捎眯D(zhuǎn)冷凍機及其他相應的方法解決。

第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法2.

噴瓶

如果供熱太快,受熱不勻或預凍不完全，則易在升華過程中使制品部分液化，在真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。須將預凍溫度控制在共熔點以下10~20℃，同時加熱升華，注意溫度不宜超過共熔點。

第七節(jié)注射用無菌粉末二、注射用凍干制品（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法

3.

產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮

遇到此種情況通?？稍谔幏街屑尤诉m量甘露醇氯化鈉等填充劑，并采取反復預凍法，以改善制品的通氣性，即可得到改善。第七節(jié)注射用無菌粉末三、質(zhì)量檢查制備的注射用無菌粉末必須經(jīng)過質(zhì)量檢查，尚需符合《中國藥典》現(xiàn)行版的各項規(guī)定，包括裝量差異、無菌檢查、不容性微粒檢查等。四、典型處方與制劑工藝分析注射用輔酶A的無菌凍干制劑處方輔酶A56.1單位甘露醇

10mg水解明膠

5mg葡萄糖酸鈣1mg半胱氨酸

0.5mg

【制備】將上述各成分用適量注射水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每支0.5ml,冷凍干燥后封口,漏氣檢查即得?！窘馕觥?/p>

處方中輔酶A是主藥，甘露醇、水解明膠、葡萄糖酸鈣是填充劑，半胱氨酸是穩(wěn)定劑第八節(jié)眼用液體制劑第四章滅菌制劑與無菌制劑第八節(jié)眼用液體制劑一、概述

眼用液體制劑是藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑。它們多數(shù)為真溶液或膠體溶液少數(shù)為混懸液或油溶液。眼部給藥后,以眼球內(nèi)外部發(fā)揮局部治療作用為主，也可發(fā)揮全身治療作用。

眼用制劑又分為滴眼劑、洗眼劑和眼內(nèi)注射劑三類。第八節(jié)眼用液體制劑一、概述

滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴人眼內(nèi)的無菌液體制劑?？煞譃槿芤?、混懸液或乳狀液。

洗眼劑系指由原料藥物制成的無菌澄明水溶液，供沖洗眼部異物或分泌液、中和外來化學物質(zhì)的眼用液體制劑。

眼內(nèi)注射溶液系指由原料藥物與適宜輔料制成的無菌液體，供眼周圍組織(包括球結(jié)膜下、筋膜下及球后)或眼內(nèi)注射(包括前房注射、前房沖洗、玻璃體內(nèi)注射、玻璃體內(nèi)灌注等)的無菌眼用液體制劑。

第八節(jié)眼用液體制劑二、滴眼劑的處方組成

滴眼劑的處方由藥物與輔料兩部分組成。由于滴眼劑應與淚液等滲，溶液型滴眼劑應澄明，混懸型滴眼劑的沉降物不應結(jié)塊或聚集，經(jīng)振搖易再分散等特點，通常加入相應附加劑。常用的滴眼劑常用的附加劑有：1.pH的調(diào)節(jié)劑2.滲透壓調(diào)整劑3.抑菌劑4.黏度調(diào)節(jié)劑第八節(jié)眼用液體制劑二、滴眼劑的處方組成1.pH的調(diào)節(jié)劑

通常要求在5-9之間，常用緩沖溶液來穩(wěn)定藥液的pH。而最佳的pH，應使刺激性最小，藥物溶解度最大和制劑穩(wěn)定性好，因此可選用適當?shù)木彌_液，保證對眼無刺激，常用的有：磷酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液、硼酸溶液。2.滲透壓調(diào)整劑滴眼劑

滴眼劑應與淚液等滲，滲透壓過高或過低對眼都有刺激性,常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、硼酸等。第八節(jié)眼用液體制劑二、滴眼劑的處方組成3.抑菌劑

一般滴眼劑是采用多劑量包裝形式，在使用過程中無法始終保持無菌，因此選用抑菌劑十分重要。不僅要求抑菌效果好，還要求作用迅速。

常用抑菌劑有:①有機汞類：硝酸苯汞

②季銨鹽類:有苯扎氯銨、苯扎溴銨

③醇類:常用的三氯叔丁醇

④酯類:對羥基苯甲酸甲酯

⑤酸類:常用的為山梨酸

第八節(jié)眼用液體制劑二、滴眼劑的處方組成4.

黏度調(diào)節(jié)劑

又稱增稠劑。適當增加滴眼劑的黏度，也可降低滴眼劑的刺激性，延長藥物在眼內(nèi)作用時間，減少流失量，提高藥效。

常用的增黏劑有：

甲基纖維素（MC）

聚乙烯醇（PVA）

聚維酮（PVP)

等第八節(jié)眼用液體制劑三、滴眼劑的制備滴眼劑的制備工藝流程圖第八節(jié)眼用液體制劑三、滴眼劑的制備滴眼劑容器的處理

滴眼瓶有玻璃瓶和塑料瓶兩種。

□中性玻璃瓶對藥液影響小，一般配有滴管并封有鋁蓋;配以橡膠帽塞，可以使滴眼劑保存較長時間，對易氧化的藥物多使用玻璃瓶?！跛芰系窝燮堪b價廉，不碎、輕便，亦常用。由于塑料瓶有一定的透氣性，易氧化的藥物不適合使用。第八節(jié)眼用液體制劑三、滴眼劑的制備2.配濾

藥物、附加劑用適量溶劑溶解，必要時加適性炭(0.05%-0.3%)處理,經(jīng)濾棒、垂熔濾球或微孔濾膜過濾至澄明，加溶劑至足量,滅菌后檢查質(zhì)量。3.無菌灌裝

目前生產(chǎn)上大多采用減壓灌裝。4.質(zhì)量檢查

檢查澄明度、主藥含量、抽樣檢查銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌。第八節(jié)眼用液體制劑四、滴眼劑的質(zhì)量檢查第八節(jié)眼用液體制劑五、典型處方與制備工藝分析氯霉素滴眼液處方氯霉素0.25g羥苯甲酯0.023g氯化鈉0.9g羥苯丙酯0.011g

【制備】

取羥苯甲酯，加沸蒸餾水溶解，于60℃時溶入氯霉素和氧化鈉，過濾，加蒸餾水至足量，灌裝，100℃、30min滅菌。第八節(jié)眼用液體制劑五、典型處方與制備工藝分析氯霉素滴眼液【解析】1.處方中氯霉素是主藥，氯化鈉是滲透壓調(diào)節(jié)劑，羥苯甲酯是抑菌劑，羥苯丙酯是抑菌劑。2.氯霉素對熱穩(wěn)定，配液時加熱以加速溶解,用100℃流通蒸汽滅菌。

3.處方中可加入硼砂、硼酸做緩沖劑，亦可通節(jié)通透壓，同時還可增加氯霉素的溶解度,但不如用生理鹽水更穩(wěn)定、而且刺激性小。第九節(jié)其他滅菌與無菌制劑第四章滅菌制劑與無菌制劑第九節(jié)其他滅菌與無菌制劑一、體內(nèi)植入制劑目前研究中的IDDS主要有以下三類：1.植入泵（implantablepump）是具有微型泵的植入劑，依靠泵內(nèi)外的壓力差，按照設(shè)計好的速率自動緩慢地釋放藥物。根據(jù)藥物在泵中的釋放動力學不同，可分為輸注泵、滲透泵、蠕動泵等。2.高分子聚合物植入系統(tǒng)（polymerimplantablesystem）是目前研究最多的一類IDDS，主要利用高分子骨架或高分子膜材控制藥物釋放。3.