藥劑基礎及概述 6

第九章藥物制劑穩定性目錄第一節概述第二節制劑中藥物化學降解途徑第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法第四節藥物與藥品穩定性試驗方法第九章藥物制劑穩定性學習目標掌握掌握藥物制劑中藥物化學降解的主要途徑，影響藥物之間降解的處方因素、外界因素及其相應的解決方法。熟悉穩定性試驗的方法和目的。熟悉了解經典恒溫法的實驗原理和方法。了解第九章藥物制劑穩定性第一節概述第九章藥物制劑穩定性第一節概述一、藥物制劑穩定性的意義定義：是指原料藥及制劑保證其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。意義：

1.始于藥品研究的初期（如臨床前研究）；

2.貫穿于藥品研究和開發的整個過程（如臨床試驗和上市后繼續質量評價等）。第一節概述一、藥物制劑穩定性的意義定義：是指原料藥及制劑保證其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。意義：

1.始于藥品研究的初期（如臨床前研究）；

2.貫穿于藥品研究和開發的整個過程（如臨床試驗和上市后繼續質量評價等）。第一節概述二、藥物制劑穩定性變化的類型1.化學穩定性；2.物料穩定性；3.生物學穩定性。第一節概述三、穩定性研究的化學動力學基礎（一）反應速度與反應級數（二）半衰期與有效期第一節概述三、穩定性研究的化學動力學基礎（一）反應速度與反應級數（二）半衰期與有效期第二節制劑中藥物化學降解途徑第九章藥物制劑穩定性第二節制劑中藥物化學降解途徑一、水解反應（一）酯類藥物的水解含有酯鍵的藥物在水溶液中或吸收水分后，易發生水解反應，在H+或OH-或廣義酸堿催化下，水解反應會加速。（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解后生成酸和胺，其水解速度通常低于酯類藥物。（三）其他類藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖尿苷；在堿性溶液中，嘧啶環開環，水解加速。第二節制劑中藥物化學降解途徑二、氧化反應（一）酚類藥物此類藥物分子中主要含有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴（二）烯醇類藥物典型代表藥物是維生素C，其分子結構中含有烯二醇結構（三）其他類藥物芳胺類藥物如磺胺嘧啶鈉；噻嗪類藥物如鹽酸氯丙嗪；吡唑酮類藥物如安乃近、烯烴類藥物如維生素A等。第二節制劑中藥物化學降解途徑三、異構化（一）光學異構化可分為外消旋化作用和差向異構化作用。（二）幾何異構化幾何異構化是指藥物的順反式發生了轉變，使原異構體含量及生理活性發生了變化。如維生素A第二節制劑中藥物化學降解途徑四、聚合與脫羧

聚合是指兩個或多個分子結合在一起形成高分子的過程。如氨芐西林。脫羧是指一些含有羧基化合物，在光、熱、酸、堿等一定的條件下，失去羧基而產生二氧化碳的過程。如對氨基水楊酸鈉。第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法第九章藥物制劑穩定性第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法一、處方因素（一）pH值的影響確定最穩定的pH值是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題。（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質稱為廣義的酸，接受質子的物質稱為廣義的堿。藥物被廣義的酸堿催化水解稱為廣義的酸堿催化。第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法一、處方因素（三）溶劑的影響（四）離子強度的影響（五）表面活性劑的影響

膠束的屏障作用（六）處方中基質或賦形劑的影響第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法二、外界因素（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應速度加快。（二）光線的影響在制劑生產與產品的貯存過程中，還必須考慮光線的影響。光能激發氧化反應，加速藥物的分解。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法二、外界因素（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。（五）濕度和水分的影響空氣中濕度與物料中含水量對固體藥物制劑穩定性的影響特別重要。（六）包裝材料的影響包裝設計同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。第三節影響藥物制劑降解的因素與穩定化方法三、藥物制劑穩定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產工藝1.制成固體劑型2.制成微囊或包合物3.采用直接壓片或包衣工藝（二）制成難溶性鹽或酯藥物發生水解反應的速度取決于藥物在溶液中的濃度，對不穩定藥物進行結構改造，如制成難溶性鹽、酯類、酰胺類或高熔點衍生物等，可提高藥物的穩定性。第四節藥物與藥品穩定性試驗方法第九章藥物制劑穩定性第四節藥物與藥品穩定性試驗方法一、原料藥與藥物制劑穩定性試驗方法（一）影響因素試驗

1.高溫試驗

2.高濕度試驗

3.強光照射試驗（二）加速試驗供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%5%的條件下放置6個月，所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。第四節藥物與藥品穩定性試驗方法一、原料藥與藥物制劑穩定性試驗方法（三）長期試驗

長期試驗是在接近藥物（或藥品）實際貯藏條件25±2℃下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。要求供試品3批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60%10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。第四節藥物與藥品穩定性試驗方法二、穩定性重點考查項目第四節藥物與藥品穩定性試驗方法三、有效期統計分析第四節藥物與藥品穩定性試驗方法四、經典恒溫法以lgK對1/T做圖得一直線，稱Arrhenius圖，直線斜率為-E/2.303R，由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可以求出室溫時的速度常數（K25℃）。由K25℃可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間后殘余的藥物濃度。第四節藥物與藥品穩定性試驗方法五、固體制劑穩定性試驗特殊要求和方法（一）固體制劑穩定性試驗特殊要求1.每個樣品必須測定水分，加速試驗過程中也要測定；2.樣品必須置于密封容器內，但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進行，以便比較；3.測定水分與含量的樣品需分別單次包裝；4.樣品含量應均勻，以避免測定結果的分散性；5.樣品要用一定規格的篩號過篩，并測定其粒度，必要時可用BET方法測定；6.試驗溫度應控制在60℃以下為宜。

第四節藥物與藥品穩定性試驗方法五、固體制劑穩定性試驗特殊要求和方法（二）固體制劑穩定性試驗特殊方法1.熱分析法2.漫反射光譜法六、新藥開