藥物雜質檢查

藥物的雜質檢查第一節藥物的雜質與限量一、藥物的雜質與純度藥物的純度藥物雜質對藥品質量的影響對藥物純度與雜質的認識是逐步發展的藥物的雜質檢查也會反映出藥物質量的其他方面藥物的純度與試劑的純度不同第一節藥物的雜質與限量二、藥物雜質的來源（一）生產過程中引入的雜質原料或輔料及試劑不純或反應不完成、反應的中間體與反應副產物在精制時未能完全除去。藥物制劑過程中產生的新的雜質。所用的試劑、溶劑等殘留在產品中。異構體與多晶型。其他途徑引入的雜質。第一節藥物的雜質與限量二、藥物雜質的來源（二）貯藏過程中引入的雜質溫度、濕度、日光、空氣等條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發生水解、氧化、分解、異構化、晶型轉變、聚合、潮解和發霉等變化，從而引入的雜質。因貯藏而引入的雜質，有可能與生產引入的雜質相同。第一節藥物的雜質與限量三、藥物雜質的分類按照雜質來源分類一般雜質：反映生產工藝水平，信號雜質。特殊雜質：隨藥物的不同而不同，有關物質。按照雜質毒性分類毒性雜質信號雜質按照化學類別和特性分類無機雜質：反映生產工藝水平，并可能影響藥品穩定性。有機雜質：特定雜質&非特定雜質。殘留溶劑第一節藥物的雜質與限量四、雜質的限量藥物的純度是相對的。藥物雜質的最大允許量，即為雜質限量。藥物雜質限量控制方法一般分兩種：限量檢查法多用對照法，須注意操作的平行原則靈敏度法比較法測定雜質含量其他檢查項：安全性、有效性、均勻性第二節雜質的檢查方法一、雜質的研究規范（一）有機雜質在藥品質量標準中的項目名稱以雜質的化學名稱為項目名稱，對化學名較長者可用簡稱、習稱或選用適當名稱。以某類雜質的總稱為項目名稱以檢測方法作為項目名稱（二）雜質檢查項目的確定：檢查項目應具有針對性，應包括藥物在質量研究和穩定性考察中檢出的雜質和降解產物。（原料藥&制劑、單一對映體等）第二節雜質的檢查方法一、雜質的研究規范（三）雜質限度的確定雜質限度確定的合理性根據原料藥沒人劑量制訂質控限度（表3-1）雜質限度制訂應考慮的因素（毒理、給藥途徑、劑量、給藥周期、人群等）創新藥物、仿制藥物（四）雜質檢查方法的選擇與驗證化學法、光譜法、色譜法等方法專屬、靈敏。第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（一）化學方法藥物與雜質化學性質差異大顯色反應檢查法（多為目視比色或對照法）沉淀反應檢查法（比濁法或重量法測定雜質含量）生成氣體的檢查法滴定法第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）色譜法（雜質檢查的首選方法）藥物與雜質結構相近，化學性質相似，如有關物質薄層色譜法（TLC）雜質對照品法供試品試液自身稀釋對照法雜質對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用法（多個雜質）對照藥物法第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）色譜法（雜質檢查的首選方法）高效液相色譜法（HPLC）分離效能高、專屬性強、檢測靈敏性好，可準確測定色譜峰面積。外標法（雜質對照品法）加校正因子的主成分對照法（適用于已知雜質）不加校正因子的主成分對照法（適用于沒有對照品的雜質）面積歸一化法（雜質含量的粗略考察）第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）色譜法（雜質檢查的首選方法）氣相色譜法（GC）測定藥物中揮發性雜質，尤其是殘留溶劑可采用“標準溶液加入法”毛細管電泳法（HPCE）酶類藥物中的酶類雜質第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）光譜法基于藥物中雜質對光吸收性質差異可見-紫外分光光度法（UV-Vis）紅外分光光度法（IR）：主要用于藥物中無效或低效晶型檢查。原子吸收分光光度法（AAS）：主要用于金屬雜質的檢查第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）其他方法熱分析（Thermalanalysis）熱重分析（TGA）：記錄質量隨溫度變化的曲線差熱分析（DTA）：記錄試樣與參比物之間溫度差ΔT與溫度關系，以溫差對溫度作圖差示掃描量熱法（DSC）：記錄輸給待測物與參比物的能量差與溫度間關系，分功率補償型和熱流型熱分析法應用多晶型及其轉變的表征藥物的純度測定（低共熔雜質）熱分析法的結果受條件影響大第二節雜質的檢查方法二、雜質的常用檢測方法（二）其他方法酸堿度檢查法酸堿滴定法指示液法pH測定法物理性狀檢查法臭、味揮發性顏色溶解性其他物理屬性（旋光性、粘度等）一般雜質的檢查方法17藥物的雜質檢查

氯化物檢查法

硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法重金屬檢查法砷鹽檢查法干燥失重測定法溶液顏色檢查法易碳化物檢查法溶液澄清度檢查法熾灼殘渣檢查法水分測定法殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法18藥物的雜質檢查

氯化物檢查法

一般雜質的檢查方法原理中國藥典對氯化物的檢查是利用氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀白色渾濁液，與一定量標準氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較，濁度不得更大。氯化物濃度：以50ml中含50μg～80μg的Cl為宜。加入硝酸的作用：可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成而干擾檢查，同時還可加速氯化銀沉淀的生成并產生較好的乳濁。19藥物的雜質檢查

氯化物檢查法

一般雜質的檢查方法注意事項

供試品溶液如帶顏色，可采用內消色法解決。即取兩份供試品溶液，于其中一份中先加入硝酸銀試液1.0m1，搖勻，放置10min，如顯渾濁，可反復濾過，至濾液澄清，即得無氯化物雜質又具有相同顏色的澄清溶液，再在其中加入規定量的標準氯化鈉溶液與水適量使成50ml，作為對照溶液；另一份中加入硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，作為供試品溶液，將兩液在暗處放置5min后比較，即可消除顏色的干擾。20藥物的雜質檢查

硫酸鹽檢查法

一般雜質的檢查方法原理藥物中存在的微量硫酸鹽與氯化鋇在稀鹽酸酸性介質中生成硫酸鋇白色渾濁，與一定量標準硫酸鉀（100μgSO4/mL）溶液在相同條件下生成的渾濁比較，濁度不得更大。適宜比濁的濃度范圍：每50ml溶液中含0.1mg～0.5mg的，相當于標準硫酸鉀溶液1.0ml～5.0ml。酸及酸度：加鹽酸成酸性，可防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉淀的生成。但溶液的酸度也能影響硫酸鋇的溶解度，以50ml中含稀鹽酸2ml，溶液的pH值約為1為宜。21藥物的雜質檢查硫酸鹽檢查法

一般雜質的檢查方法注意事項

供試品溶液如需濾過，應先用加鹽酸使成酸性的水洗凈濾紙中硫酸鹽，再濾過。有色供試品如富馬酸亞鐵處理的方法與氯化物檢查法相同。如果藥物在水中不易溶解，可加入適宜的有機溶劑將藥物溶解后再依法檢查。22藥物的雜質檢查

鐵鹽檢查法

一般雜質的檢查方法原理鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配位離子，再與一定量標準鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進行比較，顏色不得更深。Fe3+濃度：當50ml溶液中Fe3+含為5μg～90μg時，溶液的吸收度與濃度呈良好線性關系。目視比色時以50ml溶液中含10μg～50μgFe3+為宜。標準鐵溶液每1ml相當于10μg的Fe3+。23藥物的雜質檢查

鐵鹽檢查法

一般雜質的檢查方法酸及酸度：在鹽酸酸性條件下反應，可防止Fe3+的水解。經試驗，以50ml溶液中含稀鹽酸4ml為宜。加入氧化劑：過硫酸銨既可氧化供試品中Fe2+成Fe3+，同時可防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。24藥物的雜質檢查

鐵鹽檢查法

一般雜質的檢查方法注意事項某些藥物（如葡萄糖、糊精和硫酸鎂等）在檢查過程中需加硝酸處理，則不再加過硫酸銨，但必須加熱煮沸除去氧化氮，因硝酸中可能含亞硝酸，它能與硫氰酸根離子作用，生成紅色亞硝酰硫氰化物，影響比色。鐵鹽與硫氰酸根離子的反應為可逆反應，因此，加入過量的硫氰酸銨，不僅可以增加生成的配位離子的穩定性，提高反應靈敏度，還能消除因Cl-、PO3-、SO2-、枸櫞酸根離子等與鐵鹽形成配位化合物而引起的干擾。供試品處理若供試液管與對照液管色調不一致，或所呈硫氰酸鐵的顏色較淺不便比較時，可分別移入分液漏斗中，各加正丁醇或異戊醇提取，分取醇層比色。因硫氰酸鐵配位離子在正丁醇等有機溶劑中的溶解度大，上述處理能增加顏色深度，同時也排除某些干擾物質的影響。25藥物的雜質檢查

鐵鹽檢查法

一般雜質的檢查方法注意事項一些金屬離子可與SCN-反應而干擾檢查。如Hg2+與SCN-能生成離解度很低的Hg(SCN)2或[Hg(SCN)4]2-，銀、銅、鈷、鉍等離子能與硫氰酸根離子生成有色沉淀，在設計方法時應予以注意。某些有機藥物特別是具環狀結構的有機藥物，在實驗條件下不溶解或對檢查有干擾，需經熾灼破壞，使鐵鹽轉變成三氧化二鐵留于殘渣中，處理后再依法檢查。鹽酸普魯卡因、泛影酸、羥丙纖維素等藥物中鐵鹽檢查。26藥物的雜質檢查

氯化物檢查法硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法

重金屬檢查法砷鹽檢查法干燥失重測定法溶液顏色檢查法易碳化物檢查法溶液澄清度檢查法熾灼殘渣檢查法水分測定法殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法27藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法

重金屬系指在實驗條件下能與S2-作用顯色的金屬雜質，如銀、鉛、汞、銅、鎘、錫、銻、鉍等。在藥品生產過程中遇到鉛的機會較多，鉛在體內又易積蓄中毒，故檢查時以鉛為代表。中國藥典對重金屬的檢查一共收載有四種方法：第一法硫代乙酰胺法第二法熾灼后的硫代乙酰胺法第一法硫化鈉法第一法微孔濾膜法28藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第一法硫代乙酰胺法用于在實驗條件下供試液澄清、無色，對檢查無干擾或經處理后對檢查無干擾的藥物。原理硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5醋酸鹽緩沖液）條件下水解，產生硫化氫，與微量重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物均勻混懸液，與一定量標準鉛溶液經同法處理后所呈顏色比較，顏色不得更深。29藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第一法硫代乙酰胺法標準液：本法標準鉛溶液為每lml相當于10μg的Pb2+。適宜目視比色的濃度范圍為每27ml溶液中含10μg～20μg的Pb2+，相當于標準鉛溶液1ml～2ml。酸度：溶液的pH值對于金屬離子與硫化氫呈色影響較大。當pH3.0～3.5時，硫化鉛沉淀較完全。酸度增大，重金屬離子與硫化氫呈色變淺，甚至不顯色。因此供試品若用強酸溶解，或在處理中用了強酸，在加入硫代乙酰胺試液前，應先加氨水至溶液對酚酞指示液顯中性，再加pH3.5醋酸鹽緩沖液調節溶液的酸度。30藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第一法硫代乙酰胺法注意事項

供試品如有色，應在加硫代乙酰胺試液前在對照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液，使之與供試品溶液管的顏色一致，然后再加硫代乙酰胺試液比色。如按以上方法仍不能使兩管顏色一致，可采用內消色法使對照溶液與樣品溶液的顏色一致。供試品中若有微量高鐵鹽存在（如葡萄糖酸亞鐵），在弱酸性溶液中將氧化硫化氫析出硫，產生渾濁、影響比色。可先加抗壞血酸0.5g～1.0g，使高鐵離子還原為亞鐵離子，再按上述步驟分析。為保證分析的平行性，應在對照液中加入相同量的抗壞血酸。31藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第二法熾灼后的硫代乙酰胺法——適用于在水、乙醇中難溶，或能與重金屬離子形成配位化合物的有機藥物。原理將供試品熾灼破壞后，加硝酸加熱處理，使有機物分解、破壞完全后，再按第一法進行檢查。32藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第二法熾灼后的硫代乙酰胺法注意事項

熾灼溫度對重金屬檢查影響較大，溫度越高，重金屬損失越多，應控制熾灼溫度在500℃～600℃。熾灼殘渣加硝酸加熱處理后，必須蒸干、除盡氧化氮，否則亞硝酸可氧化硫化氫析出硫，影響比色。蒸干后殘渣加鹽酸，是使重金屬成為氯化物。為了消除鹽酸或其他試劑中可能夾雜重金屬的影響，在配制供試品溶液時，除另有規定外，對照品溶液應取同樣量試劑在磁皿中蒸干后，依法檢查。含鈉鹽或氟的有機藥物在熾灼時能腐蝕瓷坩堝而引入重金屬，應改用鉑坩堝或硬質玻璃蒸發皿。33藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第三法硫化鈉法——適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性水溶液的藥物，如磺胺類、巴比妥類藥物等。原理在堿性介質中，以硫化鈉為顯色劑，使Pb2＋生成PbS微粒的混懸液，與一定量標準鉛溶液經同法處理后所呈顏色比較，不得更深。34藥物的雜質檢查重金屬檢查法

一般雜質的檢查方法第四法微孔濾膜法——適用于重金屬限量低的藥物。原理使重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上，比較供試品和一定量的標準鉛溶液同法處理后產生的色斑深淺，確定重金屬是否超過限量。35C墊圈(外徑10mm,內徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E尼龍墊網CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭

微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置36藥物的雜質檢查

氯化物檢查法硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法重金屬檢查法

砷鹽檢查法干燥失重測定法溶液顏色檢查法易碳化物檢查法溶液澄清度檢查法熾灼殘渣檢查法水分測定法殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法37藥物的雜質檢查砷鹽檢查法

一般雜質的檢查方法古蔡氏法Gutzeit白田道夫法Bettendorff二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag（DDC）次磷酸法38藥物的雜質檢查砷鹽檢查法

一般雜質的檢查方法古蔡(Gutzeit)氏法

原理金屬鋅與酸作用產生新生態的氫，與藥物中微量砷鹽反應生成具揮發性的砷化氫，遇溴化汞試紙，產生黃色至棕色的砷斑，與一定量標準砷溶液所生成的砷斑比較，顏色不得更深。39

古蔡氏法檢砷裝置8cm18cm旋塞蓋旋塞導氣管AsH3發生瓶40藥物的雜質檢查砷鹽檢查法

一般雜質的檢查方法古蔡(Gutzeit)氏法

加入碘化鉀及氯化亞錫的作用：將五價砷還原為三價砷，碘化鉀被氧化生成的碘又可被氯化亞錫還原為碘離子，后者與反應中產生的鋅離子能形成穩定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應不斷進行。還可抑制銻化氫的生成，因銻化氫也能與溴化汞試紙作用生成銻斑。氯化亞錫又可與鋅作用，在鋅粒表面形成鋅錫齊，起去極化作用，從而使氫氣均勻而連續地發生。41藥物的雜質檢查砷鹽檢查法

一般雜質的檢查方法古蔡(Gutzeit)氏法

醋酸鉛棉花的作用：鋅粒及供試品中可能含有少量硫化物，在酸性液中能產生硫化氫氣體，與溴化汞作用生成硫化汞的色斑，干擾試驗結果，故用醋酸鉛棉花吸收硫化氫。標準砷溶液：每1ml標準砷溶液相當于1μg的As。中國藥典制備標準砷斑采用2ml標準砷溶液（相當2μgAs），所得砷斑清晰。42藥物的雜質檢查砷鹽檢查法

一般雜質的檢查方法古蔡(Gutzeit)氏法

注意事項供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等，在酸性溶液中生成硫化氫或二氧化硫氣體，與溴化汞作用生成黑色硫化汞或金屬汞，干擾砷斑檢查。應先加硝酸處理，使氧化成硫酸鹽，除去干擾。供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀、氯化亞錫等還原劑，影響測定條件，并能氧化砷化氫干擾測定。需先加酸性氯化亞錫試液，將高鐵離子還原為低鐵離子后再檢查。多數環狀結構的有機藥物，因砷在分子中可能以共價鍵結合，要先進行有機破壞，否則檢出結果偏低或難以檢出。常用的有機破壞方法有堿破壞法和酸破壞法。43藥物的雜質檢查

氯化物檢查法硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法重金屬檢查法砷鹽檢查法干燥失重測定法溶液顏色檢查法易碳化物檢查法溶液澄清度檢查法熾灼殘渣檢查法水分測定法殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法44藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法干燥失重：指藥品在規定的條件下，經干燥后所減失的量，以百分率表示。干燥失重的量應恒重。由干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規定的條件下繼續干燥1h后進行。干燥失重的內容物：主要指水分，也包括其它揮發性物質，如殘留的揮發性有機溶劑等。干燥失重測定方法：常壓恒溫干燥法干燥劑干燥法減壓干燥法與恒溫減壓干燥法熱分析法thermalanalysis,TA45藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法常壓恒溫干燥法——適用于受熱較穩定的藥物方法將供試品置于相同條件下已干燥至恒重的扁形稱量瓶中，在烘箱內于規定溫度下干燥至恒重，由減失的重量和取樣量即可計算供試品的干燥失重。注意事項

干燥溫度一般為105℃。有的藥物含有較多結晶水，在105℃不易除去，可提高干燥溫度。某些藥物中含有較大量的水分，熔點又較低，如直接在105℃干燥，供試品易融化，表面結成一層薄膜，使水分不易繼續揮發。某些易吸濕、或受熱發生相變而達不到恒重的藥物，可采用一定溫度下、干燥一定時間所減失的重量代表干燥失重。46藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法干燥劑干燥法——適用于受熱分解、或易于揮發的供試品方法將供試品置干燥器中，利用干燥器內的干燥劑吸收水分，干燥至恒重。注意事項

藥典中常用的干燥劑有硅膠、硫酸和五氧化二磷等。五氧化二磷的吸水效率、吸水容量和吸水速度均較好，若發現干燥劑表層結塊、出現液滴，應將表層刮去，另加新的五氧化二磷再使用。硫酸的吸水效率與吸水速度次于五氧化二磷，但吸水容量比五氧化二磷大。硅膠的吸水效率僅次于五氧化二磷，大于硫酸。變色硅膠具有使用方便、價廉、無腐蝕性且可重復使用的特點，為最常用的干燥劑。47藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法減壓干燥法與恒溫減壓干燥法——本法適用于熔點低、受熱不穩定或難趕除水分的藥物方法在一定溫度下，采用減壓干燥器或恒溫減壓干燥箱干燥，壓力應控制在2.67kPa（20mmHg）以下。注意事項

減壓干燥器初次使用時，應用厚布包好再進行減壓，以防炸裂傷人。開蓋時，因器外壓力大于內壓，必須先將活塞緩緩旋開，使空氣緩緩進入，勿使氣流進入太快，將稱量瓶中的供試品吹散；在供試品取出后應立即關閉活塞。48藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法熱分析法thermalanalysis,TA——在程序控制溫度的情況下，測定物質的物理、化學變化與溫度關系的一類儀器分析方法。該方法具有樣品用量少，靈敏、快速等優點，在藥物分析中廣泛用于物質的熔點、多晶型、純度、溶劑化物、水分及熱解產物的測定。藥物分析中常用的熱分析法是：熱重分析法差示熱分析法差示掃描量熱法49藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法熱重分析法（thermogravimetricanalysis，TGA）

TGA法是測量物質的質量隨溫度變化的熱分析技術。熱重分析儀主要由安裝在程序升溫爐中的微量分析天平組成。天平不受溫度的影響，經過長時間加熱仍有良好穩定性。好的熱天平可精確稱量到1μg以下，供試品量可達200mg，溫度可達1000℃～1500℃。熱重分析法通常只需1mg～20mg樣品。分析時，將樣品置于瓷坩堝或鉑坩堝等適宜材料制成的容器中，放于天平盤上，按一定速度升高爐溫，氮氣流（或其他惰性氣流）下帶走揮發性物質。50草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時CaCO3CaO+CO251藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法差示熱分析法(differentialthermalanalysis，DTA)DTA法是測量供試品和參比物之間的溫度差與溫度（或時間）關系的熱分析技術。參比物質應具有惰性（即在加熱過程中不發生相變和化學變化），同時與被測物質具有相似的熱容。DTA法所用樣品量為0.1mg～10mg，加熱速度一般為10℃/min～20℃/min。分析時，將供試品與參比物質置于同一可控制的加熱器中，按一定的程序升溫，用熱電偶測量供試品與參比物質之間的溫差（ΔT）隨溫度（或時間）的變化，得到以溫度（或加熱時間）為橫座標，ΔT為縱座標的DTA曲線。52···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結構簡圖53鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃54藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry,DSC）

DSC法是測量維持樣品與參比物質的溫度相同，系統所需輸給待測物質和參比物的能量差隨溫度（或時間）變化的熱分析技術。

DSC曲線與DTA曲線略有不同，它是以熱流率（mJ/s）為縱座標，溫度（或加熱時間）為橫座標。與DTA曲線相似，峰在橫軸上的位置、形狀、數目與物質的性質有關，因此也可用于藥物的熔點測定、晶型鑒別以及純度測定。55藥物的雜質檢查

干燥失重測定法

一般雜質的檢查方法差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry,DSC）物質的晶型不同，在差示掃描量熱曲線上熔化吸熱峰的位置也各異，據此可以鑒別、檢查這些多晶型的存在。例鹽酸舍曲林兩種晶型（Ⅰ、Ⅲ）的不同DSC行為。供試品的熔點隨著所含雜質量的增加而降低，其DSC曲線也會產生相應的變化。例不同純度苯甲酸的DSC行為。很多物質在加熱過程中同時失重，或由于化學反應產生揮發性物質，可將DSC法與TGA法結合使用，以給出正確的判斷。例甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線。溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec57溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線58不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標準品59甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA60藥物的雜質檢查

氯化物檢查法硫酸鹽檢查法鐵鹽檢查法重金屬檢查法砷鹽檢查法干燥失重測定法

溶液顏色檢查法易碳化物檢查法溶液澄清度檢查法熾灼殘渣檢查法水分測定法殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法61藥物的雜質檢查溶液顏色檢查法

一般雜質的檢查方法

有色雜質可能在藥物的生產過程中引入，也可能由貯藏過程產生。對溶液顏色進行檢查，可控制藥物中有色雜質的含量。中國藥典采用的檢查方法有三種：目視比色法——將藥物溶液的顏色與規定的標準比色液的顏色相比較，根據顏色深淺來判斷檢查結果。分光光度法——通過控制藥物溶液在某波長處的吸收度來檢查藥物溶液的顏色。色差計法——通過色差計直接測定溶液的透射三刺激值，對其顏色進行定量表述和分析。62藥物的雜質檢查易碳化物檢查法

一般雜質的檢查方法——檢查藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機雜質。這類雜質多數結構未知，用硫酸呈色的方法可以簡便地控制它們的總量。注意事項比色時，應將甲、乙兩管同置白色背景前，平視觀察比較，判斷結果。供試品為固體時，應先研成細粉，以利于溶解、呈色和檢出。如需加熱才能溶解時，可取供試品與硫酸混合均勻，加熱溶解，放冷至室溫。再移至比色管中。硫酸的濃度、反應溫度與時間均影響易炭化物所呈現的顏色，必須按規定嚴格控制。63藥物的雜質檢查溶液澄清度檢查法

一般雜質的檢查方法

澄清度可反映藥物溶液中的微量不溶性雜質的存在情況，在一定程度上可反映藥品的質量和生產的工藝水平，對于供制備注射液用原料藥物的純度檢查，尤為重要。原理烏洛托品在偏酸性條件下水解產生甲醛，甲醛與肼縮合生成不溶于水得的甲醛腙白色混濁。通過比較供試品溶液和濁度標準液的濁度來判斷供試品溶液的澄清度是否符合規定。64藥物的雜質檢查熾灼殘渣檢查法

一般雜質的檢查方法

熾灼殘渣（residueonignition）的定義：有機藥物經炭化或揮發性無機藥物加熱分解后，高溫熾灼，所產生的非揮發性無機雜質的硫酸鹽。英國藥典稱其為硫酸灰分（sulphatedash）。熾灼殘渣檢查用于控制有機藥物和揮發性無機藥物中存在的非揮發性無機雜質。

熾灼殘渣％＝65藥物的雜質檢查熾灼殘渣檢查法

一般雜質的檢查方法注意事項供試品的取用量應根據熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。樣品量過多，炭化和灰化時間太長；樣品量過少，稱量誤差增大。一般應使熾灼殘渣量為1mg～2mg，殘渣限量一般為0.1％～0.2％。為了避免供試品炭化時驟然膨脹而逸出，可采用將坩堝斜置方式，緩緩加熱，直至完全灰化（不產生煙霧）。含氟的藥品對瓷坩堝有腐蝕，應采用鉑坩堝。一些重金屬（如鉛）于高溫下易揮發，故若需將熾灼殘渣留作重金屬檢查時，熾灼溫度必須控制在500℃～600℃。恒重系指供試品連續兩次熾灼或干燥（見“干燥失重”）后的重量差異在0.3mg以下。熾灼至恒重的第二次稱重應在繼續熾灼30min后進行。66藥物的雜質檢查

水分測定法藥物中的水分包括結晶水和吸附水。測定方法：費休氏法——可準確測定藥物中的結晶水、吸附水和游離水。原理利用碘將二氧化硫氧化為三氧化硫時，需要一定量的水分參與反應：

一般雜質的檢查方法根據消耗碘的量來測定水分的含量：供試品中水分含量=水與費休試液作用的摩爾比為：水：碘：二氧化硫：甲醇：吡啶（1:1:1:1:3）。無水吡啶與無水甲醇不僅參與反應，而且還起溶劑的作用。100%

67藥物的雜質檢查

水分測定法藥物中的水分包括結晶水和吸附水。測定方法：費休氏法——可準確測定藥物中的結晶水、吸附水和游離水。原理利用碘將二氧化硫氧化為三氧化硫時，需要一定量的水分參與反應：

一般雜質的檢查方法根據消耗碘的量來測定水分的含量：供試品中水分含量=水與費休試液作用的摩爾比為：水：碘：二氧化硫：甲醇：吡啶（1:1:1:1:3）。無水吡啶與無水甲醇不僅參與反應，而且還起溶劑的作用。100%

68藥物的雜質檢查

殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法有機溶劑毒性的程度分為三類：一類有機溶媒毒性較大，且具有致癌并對環境有害，應盡量避免使用；二類有機溶媒對人有一定的毒性，應限量使用；三類有機溶媒對人的健康危害性較小，因此推薦使用。中國藥典于1995年版起正式收載“有機溶劑殘留量測定法”，用以檢查藥物在生產過程中引入的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、1，4-二氧六環、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環氧乙烷等。

中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機溶劑。69藥物的雜質檢查

殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法氣相色譜法

色譜系統與系統適用性試驗以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測物的色譜峰計算的N應大于1000；⑵內標物與待測物的兩個色譜峰的R≥1.5；⑶每個標準溶液進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的RSD≤10%70藥物的雜質檢查

殘留溶劑測定法

一般雜質的檢查方法氣相色譜法

測定方法

⑴毛細管柱頂空進樣等溫法⑵毛細管柱頂空進樣程序升溫法⑶溶液直接進樣法71藥物的雜質檢查色譜分析法光譜分析法化學分析法物理分析法

特殊雜質的檢查方法72藥物的雜質檢查色譜分析法——利用藥物與雜質的色譜性質的差異薄層色譜法（TLC法）高效液相色譜法（HPLC法）氣相色譜法（GC法）

特殊雜質的檢查方法73藥物的雜質檢查薄層色譜法——設備簡單、操作簡便、分離速度快，靈敏度和分辨率高常用的方法有：（1）雜質對照品法：適用于已知雜質并能制備雜質對照品的情況。（2）供試品自身對照法：適用于雜質的結構不能確定，或無雜質對照品的情況。要求供試品與所檢雜