免疫缺陷及移植免疫

免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD）季延紅病原生物學和免疫學系現在是1頁\一共有59頁\編輯于星期三一、概述

免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD）：

是由于遺傳因素或其他多種原因造成免疫系統先天發育不全或后天損傷而導致免疫成分缺失，免疫功能障礙所引起的臨床綜合征

現在是2頁\一共有59頁\編輯于星期三現在是3頁\一共有59頁\編輯于星期三現在是4頁\一共有59頁\編輯于星期三分類：病因原發性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）獲得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）

現在是5頁\一共有59頁\編輯于星期三IDD特點：感染：反復、慢性和難以控制的感染體液免疫缺陷者常對細菌，特別是化膿菌易感。細胞免疫缺陷患者對病毒、真菌和胞內寄生菌原蟲易感。自身免疫、超敏反應和炎癥性病腫瘤：

100-300倍

淋巴系統腫瘤發生率極高遺傳傾向性：

1/3左右為常染色體隱性遺傳，1/5為X性聯隱性遺傳現在是6頁\一共有59頁\編輯于星期三原發性免疫缺陷病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）

PIDD又稱為先天性免疫缺陷病（congenitalimmunodeficiencydisease,CIDD）,是由于免疫系統遺傳基因異常或先天性免疫系統發育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。

現在是7頁\一共有59頁\編輯于星期三干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞漿細胞效應T細胞網狀組織發育不全白細胞黏附缺陷慢性肉芽腫病Chediak-Higashi綜合征過氧化物酶缺陷X連鎖無丙種球蛋白血癥DiGeorge綜合征重癥聯合免疫缺陷Wiskott-Aldrich綜合征X連鎖高IgM選擇性高IgA缺陷cd3g,e

鏈缺乏IL-2R缺乏現在是8頁\一共有59頁\編輯于星期三一、T、B細胞聯合免疫缺陷性疾病干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞漿細胞效應T細胞cd3g,e

鏈缺乏IL-2R缺乏現在是9頁\一共有59頁\編輯于星期三一、T、B細胞聯合免疫缺陷性疾病干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞重癥聯合免疫缺陷網狀組織發育不全粒細胞前體細胞成熟T細胞效應T細胞干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞漿細胞現在是10頁\一共有59頁\編輯于星期三二、以抗體缺陷為主的免疫缺陷病干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞漿細胞效應T細胞X連鎖無丙種球蛋白血癥患兒血清中各類Ig皆很低或測不出。現在是11頁\一共有59頁\編輯于星期三二、以抗體缺陷為主的免疫缺陷病干細胞髓樣祖細胞淋巴樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞漿細胞效應T細胞X連鎖高IgM選擇性高IgA缺陷常見的低丙種球蛋白血癥，患者體內IgG和IgA水平降低，IgM正常，伴有B細胞正常。患者反復感染、自身免疫病、淋巴組織增生和肉芽腫病。現在是12頁\一共有59頁\編輯于星期三三、吞噬細胞干細胞淋巴樣祖細胞前B細胞前T細胞成熟B細胞成熟T細胞漿細胞效應T細胞髓樣祖細胞粒細胞前體細胞吞噬細胞白細胞黏附缺陷慢性肉芽腫病Chediak-Higashi綜合征過氧化物酶缺陷現在是13頁\一共有59頁\編輯于星期三四、補體缺陷特點：病因明確，補體系統固有成分、調節蛋白和受體異常免疫復合物沉積現在是14頁\一共有59頁\編輯于星期三遺傳性血管神經水腫特點：皮膚和粘膜水腫C1INH（絲氨酸蛋白酶抑制劑）基因異常C1INH缺失現在是15頁\一共有59頁\編輯于星期三編碼糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失陣發性夜間血紅蛋白尿：DAF缺陷DAF缺失紅細胞破壞X現在是16頁\一共有59頁\編輯于星期三編碼糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失陣發性夜間血紅蛋白尿：MIRL缺陷MIRL缺陷紅細胞破壞X現在是17頁\一共有59頁\編輯于星期三獲得性免疫缺陷病

（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）AIDD是后天因素造成的、繼發于某些疾病或使用藥物后產生的免疫缺陷性疾病）非感染性因素惡性腫瘤障礙。營養不良：醫源性免疫缺陷感染

人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）對人類危害最大的是感染HIV后繼發的獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）。

現在是18頁\一共有59頁\編輯于星期三HIV結構現在是19頁\一共有59頁\編輯于星期三2、HIV的致病機制（1）HIV入侵免疫細胞機制：CD4+T、單核/巨噬、DC、神經膠質細胞gp120與CD4結合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4復合物。暴露出被其掩蓋的gp41。gp41與細胞膜相互作用使病毒核心進入靶細胞現在是20頁\一共有59頁\編輯于星期三(2)HIV損傷免疫細胞的機制CD4+T細胞：HIV直接殺傷靶細胞：病毒囊膜糖蛋白插入細胞膜或病毒顆粒以出芽方式從細胞釋放抑制細胞膜磷脂合成，影響細胞膜功能；感染HIV的CD4+T細胞表面表達gp120分子,與周圍未感染細胞的CD4分子結合，導致細胞融合或形成多核巨細胞，加速細胞死亡；病毒增殖時產生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞質內大量積聚，HIV感染并損傷骨髓CD34+前體細胞和骨髓基質細胞現在是21頁\一共有59頁\編輯于星期三HIV間接殺傷靶細胞：HIV誘導感染細胞產生細胞毒性細胞因子，并抑制正常細胞生長因子的作用HIV誘生特異性CTL或抗體，通過特異性細胞毒作用或ADCC效應殺傷HIV感染的CD4細胞HIV編碼產物有超抗原樣作用，可引起表達TCRV鏈的CD4+T細胞死亡HIV誘導細胞凋亡：激活鈣通道而使胞內Ca2+濃度升高，gp120與CD4分子交聯，促使靶細胞表達Fas分子，HIV附屬基因編碼的tat蛋白可增強CD4+T細胞對Fas/FasL效應的敏感性現在是22頁\一共有59頁\編輯于星期三B細胞：多種自身抗體及及Th細胞對B細胞的輔助能力降低巨噬細胞：損傷其趨化、黏附和殺菌功能，減少細胞表面MHCII類分子表達，使其抗原提呈能力下降樹突狀細胞：樹突狀細胞是HIV感染的重要靶細胞和病毒的庇護所NK細胞：分泌IFN-γ和TNF-α等細胞因子的能力下降現在是23頁\一共有59頁\編輯于星期三(3)HIV逃逸免疫攻擊的機制表位序列變異與免疫逃逸：HIV抗原表位可頻繁發生變異，樹突狀細胞與免疫逃逸：樹突狀細胞表面的DC-SIGN高親和力地與gp120結合，使樹突狀細胞能完整地包裹病毒顆粒潛伏感染與免疫逃逸：可不斷復制，也可進入潛伏狀態（表面并不表達HIV蛋白）現在是24頁\一共有59頁\編輯于星期三HIV感染過程及免疫反應現在是25頁\一共有59頁\編輯于星期三HIV感染過程及免疫反應現在是26頁\一共有59頁\編輯于星期三3、HIV誘導的機體免疫應答機制體液免疫應答：中和抗體、抗P24殼抗體、抗gp120抗體細胞免疫應答CD8+Ｔ細胞：CTL效應CD4+Ｔ細胞：分泌細胞因子、參與體液、細胞免疫現在是27頁\一共有59頁\編輯于星期三AIDS臨床特點機會感染：它是病人致死的重要原因之一。惡性腫瘤：這也是艾滋病病人常見的死亡原因。神經系統異常：約有1/3的AIDS患者出現中樞神經系統疾免疫學檢測：核心抗原p24、抗HIV抗體和CD4計數和CD4/CD8比例現在是28頁\一共有59頁\編輯于星期三免疫缺陷病的治療原則抗感染免疫重建:干細胞移植基因治療：導入外源性基因序列免疫制劑：Ig、CK

現在是29頁\一共有59頁\編輯于星期三【教學目的與要求】1.掌握免疫缺陷病的概念、類型和主要特點2.熟悉主要的免疫缺陷病；3.了解免疫缺陷病的治療原則。現在是30頁\一共有59頁\編輯于星期三移植免疫（Transplantationimmunity）現在是31頁\一共有59頁\編輯于星期三概述移植(transplantation)是應用異體或自體正常細胞、組織或器官置換病變的或功能缺陷的細胞、組織、器官，維持和重建機體生理功能。類型自體移植(autologousgraft)：

移植物取自受者自身。同系移植/同基因移植(syngeneicgraft)：

遺傳基因完全相同的兩個個體間移植。同種異基因移植(allogeneicgraft)：

同種內遺傳基因不同個體間的移植異種移植(xenogeneicgraft)不同種屬個體間的移植現在是32頁\一共有59頁\編輯于星期三同種異體器官移植排斥機制同種移植排斥反應的抗原主要組織相容性抗原（MHA，majorhistocompatibilityantigen）:引起強烈排斥反應的抗原．HLA-I類Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-CHLA-II類Ag：HLA-DR、DQ、DP次要組織相容性抗原（mHA，minorhistocompatibilityantigen）:引起較弱排斥反應的抗原．與性別相關的mH抗原：Y染色體基因編碼產物，表達精子，表皮細胞和腦細胞常染色體編碼的mH抗原：HA-1~HA-5現在是33頁\一共有59頁\編輯于星期三③其他參與排斥反應發生的抗原ABO、血型Ag

組織特異性Ag：獨立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的特異性地表達于某一器官、組織或細胞表面的一類抗原系統。如內皮細胞（VEC）和皮膚的SK抗原現在是34頁\一共有59頁\編輯于星期三T細胞識別同種抗原的機制供者受者現在是35頁\一共有59頁\編輯于星期三現在是36頁\一共有59頁\編輯于星期三T細胞識別同種抗原的機制直接識別—受者的T細胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復合物（pMHC），并產生免疫應答。臨床上主要引起急性排斥反應。間接識別-指供者移植物的脫落細胞或MHC抗原經受者APC攝取、加工、處理，以供者MHC來源的抗原肽-受者MHC分子復合物的形式提呈給受者T細胞，使其識別并活化。間接識別在急性排斥反應中晚期和慢性排斥反應中起重要作用現在是37頁\一共有59頁\編輯于星期三移植排斥反應的效應的機制：受者免疫細胞（1）針對移植物的細胞免疫應答效應Th1細胞釋放多種炎性細胞因子(如IFN-γ、IL-2等)，聚集單核/巨噬細胞，導致遲發型超敏反應性炎癥CD8+CTL直接殺傷移植物血管內皮細胞和實質細胞Th17細胞釋放IL-17招募中性粒細胞，介導炎性損傷現在是38頁\一共有59頁\編輯于星期三（2）針對移植物的體液免疫應答：分泌針對同種異型抗原的特異性抗體激活補體ADCC調理作用免疫粘附現在是39頁\一共有59頁\編輯于星期三（3）參與移植排斥反應的固有免疫應答性效應機械性損缺血和缺氧氧自由基

現在是40頁\一共有59頁\編輯于星期三移植過程的T細胞應答現在是41頁\一共有59頁\編輯于星期三移植排斥反應類型宿主抗移植物反應（HVGR，hostversusgraftreaction）：宿主免疫系統對移植物發動攻擊，導致移植物被排斥超急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應移植物抗宿主反應（GVHR，graftversehostreaction）:供者移植物中的免疫細胞識別、攻擊宿主組織細胞，導致宿主受損急性GVHD慢性GVHD現在是42頁\一共有59頁\編輯于星期三超急性排斥反應（hyperacuterejection）宿主抗移植物反應（HVGR)-①原因：移植物與受者血管接通后幾分鐘至24h內發生，受體內預先存在抗供者組織抗原的抗體，如抗供者ABO血型、血小板抗原、MHCⅠ類抗原和血管內皮細胞抗原的抗體引起現在是43頁\一共有59頁\編輯于星期三②機制：抗體與移植物的組織相容性抗原結合激活補體補體活性片段：增加血管通透性和中性粒細胞侵潤宿主抗移植物反應（HVGR)-腎臟移植-超急性排斥反應現在是44頁\一共有59頁\編輯于星期三急性排斥反應（acuterejection）數天~2周內發生，病理表現為淋巴細胞和巨噬細胞侵潤腎臟移植-急性排斥反應現在是45頁\一共有59頁\編輯于星期三發生機制移植物血管損傷針對血管內皮細胞表面同種異型抗原的IgG抗體補體依賴的細胞毒作用實質細胞損害CD4+Th1介導的遲發型超敏反應CD8+Tc直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞現在是46頁\一共有59頁\編輯于星期三慢性排斥反應（chronicrejection）3個月后-數年病理變化:間質纖維化，移植物內血管平滑肌細胞增生，血管硬化腎臟移植-慢性排斥反應現在是47頁\一共有59頁\編輯于星期三發生機制免疫學機制：血管內皮損傷CD4+細胞通過間接途徑識別VEC表面的HLA抗原，Th1介導遲發型超敏反應，Th2輔助B細胞產生抗體；反復發作，引起移植物內血管內皮損傷。非免疫學因素誘發組織器官的退行性變現在是48頁\一共有59頁\編輯于星期三移植物抗宿主反應（GVHR，graftversehostreaction）移植物抗宿主反應（GVHR，graftversehostreaction）:供者移植物中的免疫細胞識別、攻擊宿主組織細胞，導致宿主受損。見于骨髓移植影響因素受者與供者間HLA型別不符移植物中含有足夠數量免疫細胞，尤其是成熟的T細胞移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態現在是49頁\一共有59頁\編輯于星期三）嚴重程度供、受者間HLA配合程度次要組織相容性抗原③機制：供者成熟T細胞被宿主組織相容性抗原（主要和次要）激活分化為效應T細胞，全身游走CD4+T細胞產生IL-2、IFN-g和TNF-a，導致T細胞進一步活化，正反饋環路過量細胞因子產生細胞毒作用激活CTL、M?、NK現在是50頁\一共有59頁\編輯于星期三急性GVHD供受者HLA不相配或未對受者進行預防性處理時移植后數天，最遲在術后2個月內即可發生皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上皮細胞的壞死皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等由移植物中成熟T細胞介導，也可能與NK細胞有關現在是51頁\一共有59頁\編輯于星期三急性GVHD機制供者CD4+T細胞識別宿主組織抗原，發生活化