良性前列腺增生癥的藥物聯合治療

關于良性前列腺增生癥的藥物聯合治療第1頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三第2頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH概念良性前列腺增生癥（benignprostatichyperplasia，BPH）簡稱良性前列腺增生或前列腺增生，是老年男性最常見的泌尿外科疾病之一。良性前列腺增生其實是病理診斷，主要表現為前列腺腺上皮或基質增生，并非細胞肥大，因此過去稱之為前列腺肥大是不準確的。第3頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三前列腺第4頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH高倍鏡下結節狀增生前列腺增生大體所見第5頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH增生腺體兩層細胞與腔內淀粉樣物質增生腺體擴張呈囊狀第6頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH病因及發病機制目前BPH的具體發病原因依然不明。雙氫睪酮學說雌激素學說細胞凋亡學說其他：基質和上皮學說，干細胞學說等第7頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH臨床癥狀梗阻：排尿躊躇，尿線斷續，終末滴尿，尿線細而無力，排尿時間延長，排尿不盡感，充盈性尿失禁等刺激：尿頻，尿急，夜尿增多，尿量少，急迫性尿失禁后期癥狀：尿潴留，充盈性尿失禁，腎功能損害第8頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三IPSS評分第9頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH治療第10頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH治療等待觀察藥物治療微創治療外科手術治療第11頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三BPH藥物治療α1-腎上腺素受體阻滯劑如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦索羅辛5α-還原酶抑制劑如非那雄胺天然植物藥（舍尼通）

第12頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三α1-腎上腺素受體阻滯劑

前列腺的增大引起流出道的梗阻：①由組織增生形成的腫塊引起的靜力性梗阻。②由包括膀胱頸、前列腺的平滑肌組織在內的間質和前列腺包膜收縮引起的動力性梗阻。據推測由交感神經調節的張力構成了膀胱頸出口阻力的40%，這也是產生和應用α－受體阻滯劑治療BPH的內在機理。第13頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三α1-腎上腺素受體阻滯劑優點：起效快，血清半衰期的長短使得每日只需1次服藥成為可能，有誘導前列腺細胞凋亡的作用。缺點：不能使前列腺體積縮小，且有一定心血管副作用。第14頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三α1a-腎上腺素受體阻滯劑Tamsulosin（坦索羅辛或哈樂）第15頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三5α-還原酶抑制劑

基于雙氫睪酮學說

通過阻斷睪酮轉換成為雙氫睪酮（DHT），從而抑制前列腺增生，使前列腺體積縮小。

第16頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三5α-還原酶抑制劑優點：可縮小前列腺體積治療BPH相關性血尿減少TURP圍手術期出血問題降低危險度缺點：起效慢對PSA水平有抑制作用第17頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三天然植物藥天然植物藥雖然已被廣泛應用，可減輕患者臨床癥狀，但治療BPH的作用機制未得到充分證實。

第18頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三天然植物藥--舍尼通舍尼通是由瑞典純種裸麥花粉經保鮮、破殼、提取、去除過敏原等技術提純出來的兩種活性成分精制而成，即水溶性成分P5（阿魏酰γ-丁二胺）和脂溶性成份EA-10（植物生長素）。第19頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三舍尼通的藥理作用舍尼通中的特定化合物通過阻斷DHT和受體結合而阻斷了前列腺增生的過程。抑制前列腺成纖維細胞增殖。舍尼通可增加膀胱逼尿肌收縮力和松弛尿道平滑肌，并能抑制去甲腎上腺素誘發的膀胱肌肉收縮，對富含膽堿能神經的膀胱頸、后尿道有抑制作用。抑制環加氧酶和脂加氧酶的活性，阻斷白細胞三烯-花生四烯酸代謝途經，抑制內源性炎癥介質的合成，具有抗炎、抗水腫作用。第20頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三舍尼通的副作用舍尼通絕對沒有毒性。臨床用藥二十多年來，沒有一例因副作用停藥的報道，所以對慢性、需長期服藥、用藥對象是中青年人和老年人的前列腺疾病患者來說是十分安全的。不影響DHT水平，故不影響性功能。不影響PSA的濃度改變，故不影響前列腺癌的早期生化檢測。從未發現過舍尼通和其他藥物有相互干擾作用、所以對多病的老年人來說，服用舍尼通時可以同時使用治療其他疾病的任何藥物。舍尼通除盡了花粉中的過敏原物質，對病人不會有任何過敏性刺激反應。第21頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三市場份額第22頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療

α1-腎上腺素受體阻斷劑和5α-還原酶抑制劑是通過不同機制來發揮臨床治療效果的。有人提議聯合治療能夠發揮兩種藥物的長處，α1-腎上腺素受體阻斷劑能夠迅速緩解癥狀，5α-還原酶抑制劑對于遠期結果和疾病進程具有長期療效。第23頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療－－LeporHLeporH等的一項在1229例美國老兵的多中心隨機雙盲對比研究顯示：α1-腎上腺素受體阻滯劑的臨床療效優于5α-還原酶抑制劑。相對于單純α1-腎上腺素受體阻滯劑（特拉唑嗪）或單純5α-還原酶抑制劑（非那雄胺）治療組而言，兩種藥物的聯合應用有增強療效的趨勢，但與單純組治療組比較IPSS評分下降和最大尿流率的改善無統計學顯著性。

第24頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療－－KirbyRSKirbyRS等的歐洲多沙唑嗪及聯合治療前瞻隨機性研究PREDICT（2003）對1095例50-80歲的男性進行52周的雙盲對照試驗。研究表明，單用多沙唑嗪組或聯用多沙唑嗪和非那雄胺組比安慰劑組或單用非那雄胺組療效好。降低IPSS評分8.3-8.5（P<0.001），增加最大尿流率3.6-3.8ml/s（P<0.001）。多沙唑嗪和非那雄胺聯合治療組與單用多沙唑嗪組之間則無顯著統計學差異。第25頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療－－BaldwinKCBaldwinKC等（2001）對272例前列腺體積＞40ml，IPSS＞20分的BPH患者，用α1-腎上腺素受體阻滯劑及非那雄胺聯合治療，發現其療效比單用α1-腎上腺素受體阻滯劑好。而后分別在3、6、9、12個月時停用，觀察其療效，結果表明，在聯合用藥9月后停用α1-腎上腺素受體阻滯劑的25例患者中21例（84%）的療效穩定，癥狀無加重。

第26頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療－－SMART-1SMART-1（TheSymptomManagementAfterReducingTherapy）對度他雄胺與坦索羅辛聯合治療BPH的療效觀察顯示：度他雄胺與坦索羅辛聯合應用24～36周后可迅速解除BPH進一步發展的危險，在坦索羅辛停用24周后，大部分患者（77%）仍保持癥狀的緩解。93%的患者在停止坦索羅辛治療的36周后仍持續癥狀減輕作用。

第27頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療現在對α1-腎上腺素受體阻滯劑與5α-還原酶抑制劑聯合治療的研究很多，有的認為聯合治療與單用α1-腎上腺素受體阻滯劑治療無明顯差異，有的認為聯合治療比任何一種藥單用要更為有效。這兩者之間之所以有這么明顯的差距是因為各個研究評估癥狀評分的方法不同，更重要的是不同研究中病例的前列腺大小不同，時間長短不同。有研究表明非那雄胺對前列腺較大患者更有效。

第28頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療－－MTOPS最近一項藥物治療前列腺癥狀（MTOPS）的研究結果顯示，合用非那雄胺（5α-還原酶抑制劑）與多沙唑嗪（α1-腎上腺素受體阻滯劑）可顯著減緩良性前列腺增生的進展，而且，合用療效優于兩種藥物單用的療效。聯合治療和非那雄胺能顯著減少急性尿潴留的危險度和手術治療的需求，而多沙唑嗪卻不能改善以上癥狀。多沙唑嗪、非那雄胺和聯合治療都能改善癥狀評分，其中聯合治療效果更佳。但聯合用藥的不良反應發生率較單獨使用非那雄胺或多沙唑嗪高。

第29頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三危險度第30頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三癥狀及PSA第31頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三P值第32頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三急性尿潴留的危險度第33頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三手術治療的需求第34頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三不良反應第35頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三聯合治療基于MTOPS的為期4.5年的多中心雙盲安慰劑對照臨床研究的結果，現FDA已經批準非那雄胺與多沙唑嗪聯用治療BPH。

第36頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三參考文獻[1]LeporH,WillifordWO,BattyMJetal.fortheVeteransAffairCooperativeStudiesBenignProstaticHyperplasiaStudygroup:Theefficacyofterazosin,finasteride,orbothinbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed1996;335:533–9[2]KirbyRS,RoehrbornC,BoylePetal.ForthePREDICTStudyinvestigators.Efficacyandtolerabilityofdoxazosinandfinasteride,aloneorincombination,intreatmentofsymptomaticbenignprostatichyperplasia.TheProspectiveEuropeanDoxazocinandCombinationTherapy(PREDICT)Trial.Urology2003;61:119–126[3]BaldwinKC,GinsbergPC,RoehrbornCG,HarkawayRC.Discontinuationofalpha-blockadeafterinitialtreatmentwithfinasterideanddoxazosininmenwithlowerurinarytractsymptomsandclinicalevidenceofbenignprostatichyperplasia.Urology.2001Aug;58(2):203-209[4]BarkinJ,GuimaraesM,JacobiG,PushkarD,TaylorS,vanVierssenTripOB.Alpha-blockertherapycanbewithdrawninthemajorityofmenfollowinginitialcombinationtherapywiththedual5alpha-reductaseinhibitordutasteride.EurUrol.2003Oct;44(4):461-466[5]D.Vaughan,J.Imperato-Mcginley,J.Mcconnelletal.Long-Term(7to8-year)experiencewithfinasterideinmenwithbenignprostatichyperlasia.AdultUrology2002;60(6):1040-1044[6]OliverM.Bautista,JohnW.Kusek,LeroyM.Nyberg,Jretal.StudydesignoftheMedicalTherapyofProstaticSymptoms(MTOPS)trial.ControlledClinicalTrials24(2003)224–243[7]McConnellJD,RoehrbornCG,BautistaOMetal.Thelong-termeffect