先天性甲狀腺功能減退癥診治指南2026

先天性甲狀腺功能減退癥診治指南2026本指南首先確定由內分泌和兒科專家組成的工作組，通過開放性調查收集擬撰寫的臨床問題共8個方面48個問題，經過討論確定了40個問題。然后明確撰寫分工，檢索和評估相關問題的循證醫學證據。形成初稿后進行線下討論，工作組根據修改意見形成第2稿，之后工作組又進行了兩次線上討論，分別形成了第3、4稿。隨后將指南送內分泌和兒科專家函審，最后根據專家的審閱意見進行修改，形成指南終稿。一、概況1．CH的定義CH是指各種原因導致患兒出現長期或者短期的甲狀腺激素不足或者激素不能正常發揮其生理作用所引起的一組新生兒異質性疾病。若患兒出生后治療不及時，將會導致生長發育遲緩和智力低下，給家庭和社會造成嚴重的負擔。CH在早期往往缺乏特異性癥狀，在新生兒期不進行CH的篩查，往往會延誤診斷和治療。2．CH的病因分類CH按其發病的部位，可以分為原發性、中樞性和外周性CH三大類。原發性CH是由甲狀腺異常導致的甲狀腺功能減退，臨床上最常見。根據病因分為兩類：一類是由于甲狀腺發育異常引起的CH，可以表現為甲狀腺異位、缺如或發育不良。在歐美，約85%的CH患兒由甲狀腺發育異常引起。目前大多數甲狀腺發育異常導致的CH致病基因尚不明確，已經發現的控制甲狀腺發育的關鍵基因如PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等，僅能解釋很少一部分(2%～5%)甲狀腺發育異常所致的CH

[

1,2]，由這些轉錄因子突變所致的CH多是常染色體顯性遺傳。國內研究人員對205例CH患兒就目前已知的19個甲狀腺發育不良相關基因突變進行分析，發現90%以上CH致病基因尚不清楚

[

3,4]。另一類是由甲狀腺激素合成障礙導致的CH，在歐美占CH患者的15%左右。這種類型的CH是由于甲狀腺激素合成過程中的關鍵基因，如甲狀腺球蛋白(TG)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、促甲狀腺素受體(TSHR)、雙氧化酶2(DUOX2)、彭德萊綜合征因子(Pendrin,又稱SLC26A4)和鈉碘同向轉運體(NIS，又稱SLC5A5)等基因突變引起的

[

5]。在中國，近50%的CH患者是由于甲狀腺激素合成過程中的關鍵基因突變所致，其中最常見的致病基因是DUOX2(約占37%)。這類基因突變導致的CH，往往呈常染色體隱性遺傳

[

3]。中樞性CH主要由下丘腦和垂體部位病變引起，最常見的原因是垂體發育異常導致的垂體促甲狀腺素(TSH)分泌不足，其主要是由于控制垂體發育過程中的關鍵基因突變導致，常見的有PROP1、POU1F1、LHX4、HESX1等基因突變。其次是促甲狀腺素釋放激素(TRH)受體基因突變。外周性CH主要由于外周組織對甲狀腺激素不敏感導致，最常見于甲狀腺激素受體β亞基(THRB)突變和轉運甲狀腺激素進入細胞內的轉運蛋白SLC16A2基因[編碼單羧酸轉運蛋白8(MCT8)]突變。CH根據其臨床轉歸和是否需要長期治療，可以分為永久性和暫時性/一過性。永久性CH指患兒原發性或繼發性甲狀腺疾病導致甲狀腺激素合成和(或)分泌不足，需要長期服用甲狀腺激素替代治療。暫時性/一過性CH多是由于母親使用抗甲狀腺藥物

[

6]、母親或新生兒缺碘

[

7]或碘過量

[

8]、以及母體內有針對TSHR的阻斷性自身抗體

[

9]所致。干擾甲狀腺功能的藥物，特別是碘和碘化劑，可能會導致短暫但嚴重的甲減

[

10]。因此，在產科和新生兒科中，不推薦使用碘，如聚維酮碘(PVP-I)作為皮膚消毒劑，因為其很容易到達胎兒的甲狀腺組織，導致新生兒一過性甲減

[

11,12]。碘過量對早產兒來說可能更為嚴重，因為碘脫逸效應(Wolff-Chaikoff效應)直到足月才會逐漸完善。最近的研究發現，有些單基因突變引起的CH，雖然存在致病基因突變，但仍然保留部分基因功能，如DUOX2和TPO等基因的雙等位基因突變，在兒童期后，隨著生長發育需要的甲狀腺激素減少，且由于甲狀腺過度腫大的代償，可以出現伴有甲狀腺過度腫大的暫時性/一過性CH

[

13]。3．CH臨床表現新生兒期：大多數CH患兒出生時無特異性臨床癥狀，不能依賴臨床表現進行診斷。但仔細詢問病史及體格檢查?？砂l現可疑線索，例如母親妊娠時常感到胎動少，過期產、巨大兒，新生兒黃疸較重或者黃疸消退延遲、嗜睡、少哭、哭聲低下、納呆、吸吮力差、皮膚花紋(外周血液循環差)、面部臃腫、前后囟較大、便秘、腹脹、臍疝、心率緩慢、心音低鈍等。如果中樞性甲減合并其他垂體激素缺乏，可表現為低血糖、小陰莖、隱睪以及面中線發育異常，如唇裂、腭裂、視神經發育不良等。嬰幼兒及兒童期：CH如果不能及時診斷和治療，在嬰幼兒及兒童期臨床主要表現為智力落后及身高增長緩慢。患兒常有不同程度的身材矮小，可有特殊面容(眼距寬、塌鼻梁、唇厚舌大、面色蒼黃)、皮膚粗糙、黏液性水腫、反應遲鈍、臍疝、腹脹、便秘、消化功能以及心功能低下、貧血等生理功能和臟器功能低下表現

[

14]。二、新生兒CH篩查1．為什么要開展新生兒CH篩查？新生兒CH篩查是世界各國預防因CH導致的智力低下最有效的方法。出生2周內接受規范的甲狀腺激素替代治療的患兒智力和非患病同胞無差異，治療延遲往往會導致智力和生長發育異常。大多數CH患兒無特異性的癥狀，因此，只有通過新生兒篩查，才能早期發現和診斷CH。及時治療可以減輕甲狀腺激素缺乏對神經發育的不良影響，篩查的成本低于因為CH造成神經發育損害的醫療護理支出，具有很好的成本效益

[

15]。CH已經列入我國法定篩查的新生兒疾病，目前我國CH篩查的覆蓋率在98%以上

[

16,17,18,19]。推薦2-1：通過新生兒篩查早期發現和治療CH，可以預防不可逆的神經發育遲緩，改善生長發育。因此，應當依據法規在全國范圍內開展新生兒CH的篩查(A/＋＋＋)。2．CH篩查的方法及其有效性如何？在新生兒CH篩查的初期，應用甲狀腺素(T

4)還是TSH作為篩選的指標曾經有爭議，在北美主要以T

4作為篩查指標，T

4異常者再測定TSH；而歐洲的一些碘缺乏地區多以TSH為篩查指標，TSH異常者再測定T

4。應用TSH作為主要篩查指標的缺陷是不能診斷中樞性CH(發病率1/75000)，以及TSH延遲升高的原發性甲減。而以T

4作為主要篩選指標，會使采樣時T

4正常、僅TSH升高的患兒漏診。由于TSH診斷甲減的敏感性高，漏診的中樞性CH患病率非常低，目前國際上多數國家采用TSH作為篩查CH的指標，我國的新生兒CH篩查也采用TSH。推薦2-2：篩查原發性CH最常用的指標是TSH(A/＋＋＋)。3．CH篩查合適的采血時間是出生后多久？健康足月新生兒在出生后11h內，血清TSH快速升到高峰，平均約80mU/L，隨后在2d內，TSH水平迅速下降，出生后5～7d，血清TSH接近正常成人水平

[

20]。因此，應將采血時間選在出生后48h至7d

[

21]，避免在出生后24h內采血。采血前充分哺乳，用75%酒精消毒，在足跟內側或外側采血，擦去第1滴血，將血液滴在專用濾紙片上(Schleicher&Schuell903)，讓血液完全浸透濾紙，室溫下水平位自然晾干2～3h，裝袋密封，于2℃～8℃的冰箱中保存，5個工作日內寄往當地的新生兒篩查實驗室進行TSH檢測，實驗室在收到樣本后5個工作日內出具報告。推薦2-3：新生兒足跟血濾紙片干血斑測定TSH的采血時間在出生后48h至7d(B/＋＋＋)。4．新生兒CH篩查TSH召回標準是多少？目前新生兒篩查CH，干血斑TSH濃度高于多少作為召回復診的標準尚有爭議。將召回TSH濃度切點值降低，會增加召回的新生兒數量，但會減少CH的漏診。美國的一項研究在對311390例新生兒的篩查中發現，雖然以TSH>10mU/L作為召回的標準，增加了需要召回的新生兒數量，但漏診的CH明顯減少

[

22]。但英國的一項研究表明，將TSH篩查切點值從10mU/L降至8mU/L，可能會減少漏診率，同時不會增加假陽性篩查結果

[

23]。意大利的一項回顧性研究納入85373例新生兒，如果將TSH召回切點值從7mU/L進一步降至6mU/L，新增77例靜脈血TSH升高的新生兒(篩查時干血斑TSH濃度在6～7mU/L之間)，然而由于隨訪時間比較短，這些患兒是暫時性/一過性CH還是永久性CH，以及疾病對這些患兒智力的影響有待進一步評估

[

24]。降低TSH的篩查切點值可能通過發現暫時性、輕度或者亞臨床CH，導致CH發病率升高，但是這些患兒長期的神經發育情況以及是否需要終身治療尚不清楚

[

25,26]。一項研究分析了從1985年至2001年期間中國5524019例新生兒CH篩查數據，TSH召回切點值采用10～15mU/L，對TSH高于切點值的樣本，重復測定確認陽性后，召回篩查陽性者測定靜脈血游離三碘甲腺原氨酸(FT

3)、游離甲狀腺素(FT

4)、TSH來進一步確診，結果提示中國新生兒CH發病率為1∶3009

[

27]。一項對廣西地區934804例新生兒的篩查結果的回顧性研究，發現將TSH召回復診的標準定義為8mU/L，CH患病率為1∶832，如果召回復診的切點值增加到10mU/L，CH患病率為1∶1026，漏診率為18.9%

[

28]。2015年至2020年在廣州篩查CH，發現TSH召回切點值從9mU/L升高到10mU/L，減少召回1579例，但是會漏診31例(2.48%)暫時性/一過性CH患者

[

29]?？紤]到CH如果不能早期及時治療，將會產生嚴重的智力發育障礙，而國內各地區的地域環境及人群分布不同，TSH水平存在差異性，因此，建議TSH≥8～10mU/L作為召回復診的標準。篩查中發現TSH升高超過陽性切點值，即為CH篩查陽性，由篩查中心通知送檢醫院及患兒監護人到指定的醫療機構復查。如有可能，應在1周內對新生兒進行臨床評估和靜脈血甲狀腺功能檢測。推薦2-4：干血斑篩查TSH，召回并評估新生兒CH的TSH陽性切點值為≥8～10mU/L(B/＋＋0)。推薦2-5：新生兒CH篩查結果陽性，由篩查中心通知監護人及送檢醫院，新生兒應盡快到指定的醫療機構進行復查(A/＋＋0)。三、CH診斷1．新生兒CH篩查結果異常如何確診？TSH篩查結果陽性的新生兒必須立即檢測血清甲狀腺功能(TSH和FT

4)以確定CH的診斷。如果母親無妊娠期甲狀腺相關藥物使用史，靜脈血TSH大于年齡特定參考范圍上限或FT

4低于年齡特定參考范圍下限(見附表1～3)，可以診斷CH。但是，要根據TSH或FT

4水平決定是否開始進行左甲狀腺素(LT

4)治療。如果篩查陽性者母親有甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱"甲亢")史、服用抗甲狀腺藥物治療、妊娠期缺碘或者甲減未治療、妊娠期TSHR阻斷性抗體陽性，患兒第1次血清學確診試驗提示TSH升高，建議復查后決定是否診斷CH和治療。推薦3-1：TSH篩查結果陽性的患兒，應進行甲狀腺功能檢測，包括血清FT

4和TSH，以明確診斷(A/＋＋0)。推薦3-2：TSH篩查陽性的患兒，如果母親有甲狀腺疾病病史[甲狀腺功能異常史，服用影響甲狀腺功能藥物史，或促甲狀腺素受體抗體(TRAb)陽性]，確診試驗TSH升高，建議復查甲狀腺功能后決定是否能夠診斷CH(B/＋＋0)。2．如何評估CH的嚴重程度？根據CH患兒的病史(妊娠前母體甲狀腺狀況、用藥史及家族史)

[

30]、臨床表現和血清甲狀腺功能檢測結果來判斷CH的嚴重程度。初始總甲狀腺素(TT

4)低于40nmol/L(相當于FT

4低于5.5pmol/L)的CH患兒比TT

4正常的兒童智商降低10分

[

31]。82例10d齡的新生兒甲狀腺功能檢測結果發現，FT

4在參考范圍的2.5%、中位數和97.5%對應的數值分別為15.2pmol/L、22.5pmol/L和32pmol/L

[

32]，因此建議根據血FT

4<5pmol/L、5pmol/L≤FT

4<10pmol/L和10pmol/L≤FT

4<15pmol/L來代表不同的嚴重程度，可以分為重度、中度或者輕度CH。推薦3-3：根據病史、臨床表現和甲狀腺激素水平綜合評估CH嚴重程度(B/＋00)。3．推薦哪些影像學檢查用來評估CH的甲狀腺發育和功能？甲狀腺超聲檢查：甲狀腺是一種淺表器官，可以采用高頻探頭(10～15MHz)超聲成像。超聲檢查是一種無創、非輻射、經濟的成像技術，但高度依賴檢查者的技術水平。主要用于確定是否有甲狀腺，以及甲狀腺位置、大小和結構。新生兒的甲狀腺體積在(0.84±0.38)mL到(1.62±0.41)mL之間

[

33,34,35]，出生后前3周無顯著變化

[

36]。甲狀腺核素掃描：對于異位甲狀腺，放射性核素掃描要優于超聲檢查。異位甲狀腺可存在于從舌盲孔到甲狀軟骨的正常甲狀腺胚胎下降路徑上的任何一個部位。如果超聲沒有檢出異位甲狀腺組織，同位素掃描可有助于識別甲狀腺功能不全(缺乏攝取)、原位腺體發育不全、正?；虼蟮脑幌袤w是否存在核素攝取能力異常。核素掃描應在LT

4治療開始前，或者治療后5～7d內進行，以避免TSH抑制對核素掃描結果的影響，并且核素檢查不應該耽誤LT

4開始治療的時間。在同位素檢查前讓嬰兒進食從而排空唾液腺來避免唾液腺內的示蹤劑富集。锝-99m(

99Tc

m)和碘-123(

123I)均被甲狀腺細胞基底側的NIS捕獲，適合成像。與

123I成像相比，

99Tc

m應用更廣泛、更經濟、成像速度更快(給藥后15min采集圖像)、半衰期更短。但是，由于甲狀腺不會有機化

99Tc

m，

99Tc

m成像無法測定放射性核素攝取量，圖像質量低于

123I。雖然

123I需要后續的圖像采集(在2～3h和24h)，但全身照射劑量低于

99Tc

m[(11.1～37)×10

4

Bq/kg對(185～925)×10

4

Bq/kg][

37,38]，提供了更好的對比度并增加代謝過程的信息

[

39,40]。根據同位素掃描結果診斷甲狀腺疾病時需要謹慎，TSH抑制(LT

4治療開始后5～7d以上)、碘暴露過量、母體TSHR阻斷性抗體陽性或NIS基因缺陷可能會導致碘攝取降低

[

41,42]。在這些情況下，應使用甲狀腺超聲檢查，來觀察甲狀腺組織是否存在。超聲提示甲狀腺存在且位置正常時，可以進行過氯酸鹽釋放試驗，以評估甲狀腺的碘保留能力。進行過氯酸鹽釋放試驗前和1h后測量甲狀腺攝碘率。當

123I的排放量超過給藥劑量的10%時，高氯酸鹽釋放試驗被視為陽性。結合血清Tg濃度，高氯酸鹽釋放試驗可用來診斷由碘化障礙引起的CH

[

43]。甲狀腺超聲和核素掃描的結合提供了高分辨率的解剖學(超聲檢查)和功能性(核素掃描)信息

[

38,39,44]。兩種檢查優勢互補，聯合應用在證實甲狀腺功能缺失(當核素顯像顯示沒有同位素攝取時)和檢測甲狀腺異位方面發揮作用

[

38,40]。推薦3-4：建議使用超聲評估甲狀腺形態、大小(A/＋＋0)。推薦3-5：由兒科、內分泌科專家評估是否需要進一步核素掃描(B/＋00)。4．篩查和確診結果異常是否需要跟家屬及時溝通以及溝通的內容？已確診的CH，應由對CH有足夠了解的醫學專家與患兒監護人進行面對面的溝通；用通俗易懂的語言去解釋CH的危害，以及早期發現和足量LT

4治療的重要性。書面資料可能對解釋病情有幫助，但不能取代面對面的溝通

[

45,46,47]。推薦3-6：CH確診后，醫學專家應與患兒監護人面對面溝通CH的危害和治療的重要性(B/＋00)。5．懷疑CH的新生兒是否需要注意與其相關的綜合征？CH可以是獨立的，也可以是綜合征的表現之一。因此，有必要在出生后的最初幾天針對相關綜合征的畸形特征進行仔細的檢查。綜合征性CH主要是由編碼轉錄因子或參與甲狀腺早期發育的基因突變引起(

表2

)。CH患者的先天性畸形特別是心臟(包括室間隔缺損)，以及腎臟畸形的患病率高于普通人群

[

55]。推薦3-7：應了解所有CH患兒是否合并有綜合征性CH以及其他器官的先天性畸形，必要時可行心臟超聲和聽力檢測(A/＋＋＋)。四、CH治療1．CH治療時機的選擇出生后2周內開始治療，對于CH患兒的神經和智力發育至關重要

[

56,57]。因此對CH患兒進行LT

4替代治療應當在2周內盡早開始。對于早產兒(胎齡<32周)、極低出生體重兒(<1500g)、篩查前接受輸血治療的新生兒、患其他疾病的新生兒、同性別雙胞胎或多胞胎、唐氏綜合征患兒，TSH初篩陰性者，需要在新生兒2～4周齡時進行第2次篩查

[

30]。第2次篩查試驗中發現的CH患兒在確診后立即開始LT

4治療。濾紙片測定的TSH大于40mU/L時，若母親無妊娠期甲狀腺相關藥物使用史，則強烈提示中重度原發性CH，建議不需要等待復查的血清甲狀腺功能結果，即刻開始甲狀腺激素替代治療

[

58]，首選LT

4。靜脈血TSH大于20mU/L或FT

4低于年齡特定參考值范圍(見附表1～3)，也應立即給予LT

4治療

[

59]。對于不能確定是否需要立即治療的新生兒，一般建議每1～2周評估一次甲狀腺功能(測TSH和FT

4)，當血清TSH>10mU/L持續超過4周或FT

4低于年齡特定參考范圍時，應考慮進行LT

4治療

[

30]。復查血清TSH在6～10mU/L之間是否治療還存在爭議。在一項503706例新生兒的大型隊列研究中，Lain等

[

60]發現：在篩查時足跟血TSH小于測定值第75百分位的新生兒，到了學齡期，兒童有計算和閱讀能力障礙的比例是5.5%和7.0%；篩查時全血TSH在第95～99.90百分位之間(第99.90百分位對應的TSH濃度為12.4mU/L)的新生兒，學齡期有計算和閱讀能力障礙的比例是7.2%和8.6%，風險明顯升高，提示TSH超過第95百分位但小于第99.90百分位(12.4mU/L)，仍然會增加患兒計算和閱讀能力障礙的風險；然而篩查時全血TSH超過第99.95百分位(TSH濃度大于20mU/L)的新生兒，學齡期有計算和閱讀能力障礙的比例是5.1%和7.0%，與TSH小于第75百分位的新生兒無顯著差異，可能是因為TSH超過第99.95百分位新生兒已經接受了LT

4治療。意大利的一項研究發現出生后篩查血清TSH大于4.3mU/L，18個月后神經運動損害的風險明顯增加(

OR＝14.6,95%

CI

2.49～86.02)

[

61]。然而，在比利時兒童中，新生兒篩查時血清TSH輕度升高(5～15mU/L)與學齡前兒童神經運動發育并無相關

[

62,63]。出生后3年內是人體智力發育的關鍵期，臨床也發現出生后血清TSH間歇性波動在6～10mU/L之間的患兒，如果在智力發育的關鍵期不能及時治療，會出現不可逆轉的智力障礙，且有些甲狀腺激素合成障礙導致的CH，不治療會出現代償性甲狀腺過度腫大

[

13]等不可逆轉的情況。因此，對超聲提示甲狀腺位置正常，基因篩查未發現CH致病突變，血清TSH在6～10mU/L之間持續超過4周，建議開始LT

4治療

[

21]，待3歲腦發育完成后及時停藥，評估是否為暫時性/一過性CH。推薦4-1：對于早產兒(胎齡<32周)、極低出生體重兒(<1500g)、篩查前接受輸血治療的新生兒、患有其他嚴重疾病的患兒、同性別雙胞胎或多胞胎、唐氏綜合征患兒，TSH初篩陰性者，需要在新生兒2～4周齡時進行足跟血TSH第2次檢測(A/＋＋0)。推薦4-2：LT

4治療應盡早開始，建議不遲于出生后2周。第2次常規篩查試驗中發現的CH患兒，在召回進行血清甲狀腺功能檢測確診后，立即開始LT

4治療(A/＋00)。推薦4-3：在甲狀腺功能檢測不方便的地區，如果篩查時濾紙片干血斑TSH>40mU/L，母親無妊娠期甲狀腺相關藥物治療史，應立即開始LT

4治療(A/＋00)。推薦4-4：如果確診試驗血清FT

4低于正常，TSH只要高于年齡參考值上限，建議立即開始LT

4治療(A/＋＋＋)。推薦4-5：如果在確診試驗時(大約在出生后第2周)血清TSH>20mU/L，即使FT

4正常，應開始LT

4治療(B/＋00)。推薦4-6：TSH篩查陽性，確診試驗不確定的新生兒，1～2周后復查，若血清TSH>10mU/L或FT

4低于年齡特定參考值范圍，應立即開始LT

4的治療(A/＋00)。推薦4-7：TSH篩查陽性，確診試驗不確定的新生兒，1～2周后復查，若血清TSH為6～10mU/L，即使FT

4在年齡特定參考值范圍內，可以考慮開始LT

4治療。3歲后通過停藥重新評估是否為暫時性/一過性CH(B/＋＋0)。2．CH藥物治療目標是什么？研究表明，起始LT

4用量越大，甲狀腺功能恢復正常時間越短，對神經發育有重要意義。可以根據初始甲狀腺激素水平來判斷疾病嚴重程度，采用不同的LT

4初始治療劑量，從而使甲狀腺激素水平更快恢復正常，以防止對患兒造成不可逆的智力損害

[

64,65]。TSH迅速恢復正常以及將FT

4保持在年齡特異性參考范圍上1/2水平可以改善神經發育

[

64,66,67]。推薦4-8：CH的治療原則是早期、足量使用LT

4(A/＋＋0)。推薦4-9：CH的治療目標是維持血清TSH在參考范圍內，FT

4在參考范圍上1/2水平(A/＋＋0)。3．CH藥物治療后甲狀腺功能達標的時間有要求嗎？在兩項以患兒健康同胞為對照的前瞻性研究中，CH患兒出生后2周內開始治療，LT

4起始劑量超過10μg·kg

－1·d

－1，且開始治療后15d內使患兒TSH恢復正常水平，可以使患兒的智力發育正常

[

68,69]。而在另兩項以患兒的健康同胞作為對照的觀察性研究中發現，若在出生后24d內開始治療，起始劑量<10μg·kg

－1·d

－1，患兒的智商比非患病同胞平均低8分

[

68]。因此，建議CH患兒LT

4治療時，起始劑量要足量，力爭在4周內使患兒的甲狀腺功能恢復正常。推薦4-10：建議在開始治療2周內使體內的甲狀腺激素水平迅速恢復正常，4周內使TSH恢復正常(A/＋＋0)。4．CH治療藥物如何選擇？CH治療的首選藥物是LT

4，每日1次口服，這是因為LT

4半衰期長，吸收穩定，療效可靠，臨床容易獲得。雖然碘塞羅寧(LT

3)是體內甲狀腺激素的活性形式，但既往的研究表明，聯合應用LT

3和LT

4，并不比單獨應用LT

4有更好的效果，這可能因為體內有內源性脫碘酶的表達，在局部可以將T

4轉化為有生物學活性的三碘甲腺原氨酸(T

3)。腦組織中的T

3主要是由T

4通過2型脫碘酶(Dio2)作用轉化而成，而Dio2在不同腦區中表達水平不同，因此，只有外源性LT

4才能更好地滿足不同腦區神經發育對活性甲狀腺激素的差異化需求。推薦4-11：建議單獨使用LT

4治療CH(A/＋＋0)。5．LT

4劑量如何選擇？重度CH患兒(FT

4<5pmol/L和TSH升高)，應給予最高起始劑量的LT

4(每天10～15μg/kg)；輕度CH(FT

4>10pmol/L和TSH升高)應采用較低的初始劑量(每天約10μg/kg)。隨后根據TSH、FT

3和FT

4進行劑量調整。在CH患兒和未患病的兄弟姐妹之間進行的關于認知功能結局的對照研究，提示起始LT

4劑量10～15μg/kg治療后，患兒與健康的兄弟姐妹之間智商無顯著差異，為推薦CH患兒LT

4治療的最佳初始劑量提供了強有力的證據

[

69,70]。國內一項LT

4起始劑量的研究，將127例CH患兒分為3組，分別給予每天10μg/kg(A組)，8μg/kg(B組)，6μg/kg(C組)LT

4治療，治療2周后A和B組TSH水平迅速下降至正常范圍[(1.3±1.5)mU/L和(3.7±5.6)mU/L]，兩組間差異無統計學意義(

P＝0.28)，C組患兒TSH均未降至正常[(11.4±16.5)mU/L][

71]。提示應在CH患兒中給予較大的起始劑量，使TSH和甲狀腺激素短期內快速恢復正常。推薦4-12：輕度CH患兒LT

4起始劑量為每天10μg/kg，重度CH患兒LT

4起始劑量為每天10～15μg/kg，根據甲狀腺功能及時調整劑量(A/＋＋＋)。6．應用LT

4治療應注意什么？LT

4主要在近端小腸吸收。未診斷或未治療的慢性嚴重腹瀉癥會減少LT

4的吸收。兒童患有短腸綜合征也會使LT

4的吸收減少

[

72]。最近的研究表明直腸LT

4給藥可以有效改善這種狀況

[

73]。巨大血管瘤中3型脫碘酶活性增加，可引起攝入的LT

4代謝清除加快，因此需要給予更高劑量的LT

4

[

74,75,76]。LT

4的生物利用度也可能因同時使用其他藥物而降低，例如質子泵抑制劑、鈣或鐵劑會減少其吸收，而抗癲癇藥物(苯巴比妥、苯妥英鈉及卡馬西平)和利福平會增加LT

4的代謝清除率。需要考慮藥物之間的相互作用，避免同時服用

[

77,78]。雖然在成年人中，推薦LT

4的服用時間是在進食前30～60min

[

79,80]，但在嬰兒中，這一推薦很難實現

[

77]。從實用上講，LT

4應在每日進食后固定的時間內給藥，以盡可能保持LT

4的吸收恒定，從而盡可能地維持LT

4的劑量穩定。在CH患兒中，含有大豆的食品會抑制LT

4的吸收

[

81,82]，提示應避免與大豆制品同服。推薦4-13：與成人不同，新生兒、嬰兒和兒童的LT

4可以與食物一起服用；LT

4應在每天的同一時間服用，服藥時攝入的食物盡量相似，但避免與大豆制品、植物纖維和鐵劑同服，以此維持LT

4吸收的穩定(B/＋00)。五、CH藥物治療后的監測和藥物劑量的調整1．CH治療過程中如何進行甲狀腺功能監測？LT

4服藥后2h血清FT

4升高達高峰，所以，LT

4服藥前或服藥后至少4h再采血測定血清FT

4和TSH。在對治療后前幾周內TSH恢復正常的患兒隨訪發現，出生后前2～3年內，每1、2或3個月進行隨訪，患兒都達到了正常的神經認知發育。此外，對于嚴重的CH和使用最高LT

4初始劑量治療的患兒，在出生后第1年內，由于FT

4水平升高可能需要多次調整藥物劑量。高甲狀腺素血癥或治療過度持續多長時間會對患兒神經系統發育產生影響仍不明確，因此，隨訪頻率應個體化，以更好地應對FT

4或TSH水平異常的情況。調整LT

4劑量后4～6周復查，利于更好地維持甲狀腺功能

[

66]。推薦5-1：LT

4服藥前或服藥后至少間隔4h測定血清FT

4和TSH(A/＋＋0)。推薦5-2：CH治療后的首次臨床和甲狀腺功能評估應在LT

4用藥1～2周后進行；如果起始劑量為每天50μg或更高劑量，最遲應在治療后1周進行評估(A/＋00)。推薦5-3：后續應每2周進行1次臨床和甲狀腺功能評估，直到血清TSH完全正常；之后，評估頻率可降低至1～2個月1次，直到患兒12月齡(A/＋00)。推薦5-4：患兒在12個月至3歲期間，評估頻率可降低至每2～4個月1次；3歲后，每3～6個月進行1次評估，直到生長發育完成(A/＋00)。2．CH治療后什么情況下需要增加監測頻率？CH患兒開始LT

4治療，需要定期監測血TSH和FT

4水平。如果檢測提示TSH或FT

4水平異常，或對用藥依從性有疑問，或LT

4劑量/劑型改變后，需要增加監測頻率，必要時調整LT

4用量。推薦5-5：如果發現FT

4或TSH水平異常，或對用藥依從性有疑問，應增加監測頻率(A/＋00)。推薦5-6：如果LT

4治療的劑量和劑型發生變動，應于用藥變動后4～6周復查甲狀腺功能(B/＋＋0)。3．CH治療后藥物劑量調整的原則是什么？在出生后第1年進行密切的甲狀腺功能監測和藥物劑量調整非常重要。研究發現：(1)重度CH患兒(甲狀腺缺如和發育異常以及診斷時TSH值較高的甲狀腺激素合成障礙患者)在出生后第1年內需要更頻繁的藥物劑量調整

[

67,83]；(2)在每天10～15μg/kg推薦藥物劑量范圍內使用最高劑量的患兒，由于可能出現高甲狀腺素血癥，需要多次調整LT

4劑量

[

84,85,86]；(3)0～6月齡和7～12月齡時分別有75%和36%的CH患兒需要每月檢測甲狀腺功能并調整藥物劑量

[

87]。然而，在這些研究中都沒有對患兒神經發育影響的數據，而這是CH最重要的長期治療目標。高甲狀腺素血癥對機體影響的數據較少。兩項長期隨訪的研究發現，若患兒出生后的前2年接受過度治療，在患兒11歲時智商偏低、注意力缺陷性多動癥的比例增加

[

88,89]。早期的一些研究也表明，過度治療對注意力持續的時間有不利的影響

[

90]。但是，Aleksander等

[

69]的研究表明，盡管有相當長的過度治療期，患兒和同胞對照組之間沒有智商差異。因此，如果TSH不被抑制，只有在患兒第2次復查時發現FT

4仍然升高，再減少LT

4劑量。推薦5-7：若TSH在特異性參考值范圍內，FT

4稍高于年齡特異性參考值范圍上限，建議維持LT

4劑量不變(A/＋＋0)。推薦5-8：除非TSH受到抑制(即低于特異性參考值范圍的下限)或有過度治療的臨床表現(例如緊張或心動過速)，不能依據單次FT

4稍高于年齡特異性參考值范圍就減少LT

4的劑量(A/＋＋0)。4．甲狀腺激素抵抗(RTH)及其他特殊類型的CH如何治療？RTH綜合征是一種罕見的機體對甲狀腺激素敏感性降低引起的綜合征。THRB、甲狀腺激素受體α(THRA)基因突變均可導致RTH。大多數THRB基因突變導致的RTH缺乏明顯的臨床癥狀，患者主要表現為血FT

4和FT

3濃度升高，伴有TSH濃度的輕度升高或正常。在THRβ表達的組織中呈現RTH，如骨齡延遲、身高變矮和聽力受損；但在主要表達THRα的組織中，如心臟、神經系統主要表現為甲亢，出現心動過速、因多動導致的注意力不集中和學習能力的下降

[

91]。理想的治療方案是尋找一種藥物可以選擇性地激活THRβ，但對THRα沒有影響。三碘甲狀腺乙酸(Triac)與THRα的結合能力和T

3相近，但與THRβ的親和力比T

3高3～6倍，提示Triac可能是一種選擇性的THRβ激動劑

[

92]。通過Triac治療，大多數患者甲亢的癥狀，如心動過速、多汗和行為異常等均明顯緩解，甲狀腺腫大明顯改善。THRA突變患者臨床表現與THRα主要表達的器官密切相關，包括心動過緩、血壓偏低、身材矮小、骨齡延遲、成骨障礙、嚴重的便秘等?；颊咄庵苎猅SH濃度正常，反T

3(rT

3)濃度降低，FT

3濃度正常或輕度升高，但FT

4濃度降低或正常低限，使FT

3/FT

4的比值明顯升高。采用超生理劑量的LT

4治療，可以使患者的便秘改善，基礎代謝率恢復正常，患者的反應能力增強。MCT8是細胞膜特異性的甲狀腺激素T

3的轉運體，可以特異性地將T

3從細胞外轉運到細胞內，發揮甲狀腺激素的功能。MCT8基因突變的CH患兒會出現嚴重的中樞神經發育異常。這種疾病用LT

4替代治療效果不佳。2019年的一項臨床試驗表明，使用甲狀腺激素類似物Triac治療可改善患者的主要癥狀，如果在生命早期開始治療，可能有利于大腦發育

[

93]。硒代半胱氨酸插入序列結合蛋白2(SBP2)雙等位基因突變，使硒蛋白如甲狀腺脫碘酶D1、D2和D3翻譯過程中不能正常插入硒氨酸，產生無功能的截短蛋白，使T

4不能轉化為有生物活性的T

3，引起CH的發生。這些患者應用T

3治療，可以促進身高的生長速度，同時患者的甲狀腺功能恢復正常。但由于脫碘酶障礙，應用LT

4治療，對骨齡發育遲緩的治療效果較差

[

94]。TSHR基因突變引起甲減的臨床表型差異明顯，從嚴重的CH伴有甲狀腺發育異常，到僅僅有TSH濃度的輕度升高，而甲狀腺功能和甲狀腺形態大小均正常。研究發現，在34例攜帶TSHR突變的患者中，20例使用LT

4替代治療，在14例未使用LT

4替代治療的CH患者中，都是1條染色體上的TSHR基因雜合突變，TSH水平在5.3～9.5mU/L，但是FT

4水平正常。治療組和非治療組間在生長和神經發育方面未表現出明顯差異

[

95]。提示TSHR雜合突變攜帶者通過TSH升高可以部分代償甲狀腺功能的不足。推薦5-9：特殊基因突變導致的CH，需要采用不同的治療方法(A/＋00)。5．中樞性CH如何治療？如果患兒血清FT

4低于正常，但TSH降低、正常或輕度升高，應在排除檢驗誤差、RTH和甲狀腺功能正常的病態綜合征基礎上，考慮中樞性CH。對于嚴重的中樞性CH(FT

4<5pmol/L)出生后盡快開始LT

4治療，劑量同原發性CH(每天10～15μ/kg)，使FT

4迅速恢復到正常范圍內。對于程度較輕的中樞性CH，以較低的LT

4劑量起始(每天5～10μg/kg)，以避免過度治療的風險。中樞性CH隨訪計劃與原發性CH類似，FT

4保持在參考范圍上1/2水平。需要注意的是當血清FT

4在參考范圍下限時，尤其是合并TSH>1.0mU/L，應考慮治療不足；當血清FT

4在參考范圍上限或以上時，尤其是出現甲狀腺毒癥相關的臨床表現，應考慮治療過度。中樞性CH可能是單獨存在或是多種垂體激素缺乏的一部分

[

96]，因此對于中樞性CH的患者建議評估其他垂體激素。在腎上腺皮質功能不全未糾正的情況下，使用LT

4可能導致腎上腺危象。因此，只有在腎上腺皮質功能正?；蛱瞧べ|激素治療后才能開始LT

4治療

[

97]。推薦5-10：患有中樞性CH的新生兒，在腎上腺皮質功能良好的情況下才能開始LT

4治療；如果不能排除腎上腺皮質功能不全，則LT

4治療前必須先用糖皮質激素治療，以預防可能誘發的腎上腺危象(B/＋00)。六、暫時性/一過性CH的評估及方法1．哪些CH患者需要重新評估是否為暫時性/一過性CH?近年來，暫時性/一過性CH的患病率逐漸上升。許多研究已經發現了與暫時性/一過性CH發病可能有關的因素，如性別(多見于男孩)

[

98,99]、低出生體重

[

100,101]、需要重癥監護的嚴重新生兒疾病

[

101]、種族/民族(多見于非白人)

[

102]以及確診時較輕的CH

[

103,104,105,106,107,108]。相反，有些因素與永久性CH有關，如伴有其他先天性異常

[

108]、甲狀腺疾病家族史

[

109]、甲狀腺形態異常(診斷時存在甲狀腺發育不全)

[

109]、1歲后TSH升高>10mU/L(當嬰兒生長過快使LT

4替代量不足)、以及1至3歲時需要較高的LT

4劑量

[

98,99]。對于新生兒期不能明確病因診斷的CH患兒需要進行重新評估，因為約1/3甲狀腺位置正常的CH是暫時性/一過性CH

[

110,111]。早產和新生兒期患有其他嚴重疾病的CH患兒，需要重新評估

[

112]。超聲發現甲狀腺位置正常，且大小正?；蜉p度縮小，但同位素掃描發現甲狀腺不顯影或明顯降低，這樣的患兒需要重新評估，因為這類患兒可能是因為母體內有TSHR抑制性抗體或者是因為TSHR雙等位基因突變引起的

[

113]。由于碘缺乏可能與激素生成障礙相似(這兩種情況都表現為甲狀腺腫大和攝碘增加)，因此對于患有輕度激素生成障礙的兒童需要進行再評估

[

109]。另外，甲狀腺激素合成過程中關鍵基因突變(例如DUOX2突變導致功能不完全喪失)可能與暫時性/一過性CH有關

[

114,115]。如果在新生兒篩查時，影像學發現甲狀腺異位、明顯的發育不全或甲狀腺完全缺如的患兒，不需要停藥評估。但要注意單獨用同位素顯影發現的甲狀腺缺如不一定是真正的甲狀腺發育不全，如果這些患兒超聲發現甲狀腺位置和大小正常，可能是因為碘攝入過量、母體內有TSHR阻斷性抗體或者是由于NIS基因突變引起的碘攝取障礙

[

41,42]。推薦6-1：未進行過CH病因評估或合并早產、嚴重新生兒疾病的CH患兒；甲狀腺位置正常，伴有或不伴有甲狀腺腫大；新生兒期外周血中甲狀腺自身抗體陽性；從嬰兒期后不需要增加替代的LT

4劑量；以上這些患兒可以考慮停藥進行再評估(A/＋＋0)。推薦6-2：在1歲內出現過因為替代的LT

4劑量不足或者患兒依從性差導致血TSH升高，這些患兒建議長期替代治療，不需要停藥再評估是否為暫時性/一過性CH(A/＋＋0)。推薦6-3：影像學檢查提示甲狀腺發育不良，這些患兒不需要停藥再評估是否為暫時性/一過性CH(A/＋＋＋)。2．評估是否為暫時性/一過性CH的時機？磁共振顯像研究表明，中樞神經系統髓鞘的形成大約在出生后36到40月齡就已經完成

[

116]，而且這個年齡的孩子比1歲或2歲的孩子更有可能配合進行甲狀腺影像學檢查。如果認為患兒TSH升高很可能是暫時性/一過性CH引起的，如在新生兒期外周血甲狀腺自身抗體陽性的CH患兒，臨床醫生也可以考慮在1歲之前進行停藥評估。最近的研究發現，對于甲狀腺位置正常、一級親屬沒有CH家族史或需要低劑量LT

4維持治療的CH患者，也可以考慮從6月齡后就開始早期停止治療，以評估進一步治療的必要性。Saba等

[

117]研究了92例伴有甲狀腺位置正常的CH患兒，發現其中有49例(54%)為暫時性/一過性CH。在這項研究中發現，在6月齡和12月齡的患兒中，用來預測暫時性/一過性CH的LT

4劑量最佳臨界值分別為3.2μg·kg

－1·d

－1和2.5μg·kg

－1·d

－1，預測的靈敏度在兩個時間點均為71%，而特異度在6月齡和12月齡時分別為79%和78%，低于這些閾值的患兒被預測為暫時性/一過性CH。在Oron等

[

118]的研究中，84例甲狀腺位置正常的CH患兒中有17例(20%)是暫時性/一過性CH。在6月齡時，預測暫時性/一過性CH的LT

4最佳劑量閾值為每天2.2μg/kg，其預測的靈敏度為90%，特異度為57%。這兩項研究都強調需要進行密切的監測，以確定哪些患兒不需要長期治療。推薦6-4：在出生后幾周或幾個月內未被確診為永久性CH的嬰兒，在3歲后，需要對其下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能進行重新評估，進而明確患兒是永久性抑或暫時性/一過性CH(A/＋＋0)。推薦6-5：有下列特殊情況的CH患兒，可以考慮在6月齡停藥評估患兒是否為暫時性/一過性CH：新生兒期外周血甲狀腺自身抗體陽性的CH患兒；甲狀腺位置正?；騼H需要低劑量LT

4維持治療的CH患兒(B/＋＋0)。3．暫時性/一過性CH如何評估？到2～3歲時，CH患兒甲狀腺功能損害的嚴重程度可以通過減少LT

4替代的劑量

[

109,110]或者因為患兒服藥依從性不好導致的TSH升高來進行評估。目前認為，停藥4～6周后，患兒的TSH升高>10mU/L，可以認為是永久性CH。如果停藥后TSH在正常參考值范圍，并維持6個月以上的患兒，將被認為是暫時性/一過性CH。而最近針對DUOX2雙等位基因突變導致的CH患兒隨訪發現，約1/3的患兒停藥后TSH超過正常上限，但低于10mU/L，對這部分患兒停藥觀察6個月，多數患兒的TSH仍然高于正常，且伴有血中Tg濃度升高，甲狀腺逐漸增大；而嬰兒期未治療的3例TG雙等位基因突變導致的CH患兒，成年后均出現嚴重的甲狀腺腫大和明顯升高的Tg

[

13]。Tan等

[

119]對55例合并DUOX2突變的患兒重新評估，38例為暫時性/一過性CH，17例為永久性CH，所有的暫時性/一過性CH隨訪6～12個月甲狀腺功能正常。15例輕度永久性CH患者，其中5例隨訪4～17個月后甲狀腺功能正常；7例TSH持續大于10mU/L為永久性CH，需要LT

4替代治療；3例隨訪4～13個月后TSH介于7～10mU/L之間。TSH、FT

4和Tg在DUOX2雙等位基因和單等位基因變異的患兒中無顯著性差異。Tg水平在DUOX2基因變異的患兒中顯著高于甲狀腺發育不全的患兒

[

119]。因此，對停藥后TSH超過正常上限、但低于10mU/L、由甲狀腺激素合成過程中關鍵基因突變導致的CH患兒，停藥后應持續觀察甲狀腺大小和Tg濃度，避免出現甲狀腺過度代償增生。推薦6-6：為了準確地重新評估患兒是永久性還是暫時性/一過性CH，停止LT

4的治療，4周后再進行全面的評估，包括FT

4、TSH測定以及甲狀腺影像學檢查(B/＋＋0)。推薦6-7：如果停服LT

4

4周后，重新評估TSH和FT

4正常，可以繼續停藥，在第3、6、12個月繼續隨訪，如果TSH和FT

4仍然正常，考慮暫時性/一過性CH(B/＋＋0)。推薦6-8：如果LT

4停藥4周后重新評估，TSH>10mU/L和(或)FT

4降低，可以考慮為永久性CH，需考慮進行甲狀腺影像學檢查，并在條件允許的情況下進行基因檢測(A/＋＋0)。推薦6-9：如果LT

4停藥4周后重新評估，TSH高于參考值的上限但≤10mU/L，而FT

4正常，則繼續停藥并在停藥3個月時重新檢測，如果TSH和FT

4在參考值范圍內，可以考慮為暫時性/一過性CH；如果TSH仍然高于正常上限但≤10mU/L，可繼續停藥，同時進行Tg和甲狀腺超聲檢查，并結合基因檢測結果，決定是否給予LT

4治療(A/＋＋0)。推薦6-10：如果不對患兒的病因進行診斷，僅僅評估患兒是永久性還是暫時性/一過性CH，可以先將LT

4減少30%，4周后如果TSH>10mU/L，可以認為是永久性CH。如果TSH正常，可以停藥，在第3、6、12個月繼續隨訪甲狀腺功能(B/＋＋0)。七、新生兒篩查和早期治療的最終結局1．是否要對CH患兒治療后神經發育進行評估？絕大多數早期接受充分治療的CH患兒神經發育和學業成績水平正常，未發現智力障礙(定義為智商<70)，治療后的智商比治療前高出10%～30%

[

120]。已經發現與對照組(包括健康的兄弟姐妹)相比，患有嚴重CH的患兒，初始LT

4劑量較低者盡管智商在正常范圍內，但智商分數較低，并且在認知和運動發育方面殘留輕微的缺陷

[

121,122]。然而，重度CH患兒盡管接受了早期和充分的治療，仍可能殘留輕微的認知和運動障礙，以及較低的教育程度

[

123]。這些缺陷可能反映出子宮內甲狀腺激素不足引起的產前腦損傷，出生后開始治療不能使之完全恢復。雖然母體的T

4經胎盤供給胎兒，可以保護胎兒大腦免受嚴重的神經功能損害，但這種保護作用對患有嚴重的CH胎兒是不充分的

[

124]。CH患兒還可能出現海馬體積減少

[

125]和大腦部位的皮層形態結構異常(變薄或變厚)

[

126]，這可能是患兒殘留記憶、語言、感覺運動和視覺空間功能的細微和特定的缺陷的原因

[

125,126]。此外，早期治療不足和過度治療可能與少數青春期前CH患兒永久性行為異常的發生有關

[

64]。出生后的前幾個月是大腦發育的關鍵時期，在這期間的過度治療[不包括FT

4高于正常范圍但TSH未受抑制和(或)沒有甲狀腺功能亢進的體征或癥狀的情況]可能與學齡兒童注意力缺陷

[

127,128]或較低的智商

[

128,129]有關。最后，其他因素，如父母的社會教育狀況和治療依從性差

[

31]也可能對患兒的認知和學習成績產生負面影響。因此，應定期評估所有CH患兒的神經運動發育和學業進展。如有疑問，應由專業的團隊在特定年齡(12、18、24、36個月，5、8和14歲)進行評估，以監測特定技能的發展過程

[

46]。發現有語言遲緩、注意力和記憶問題以及行為問題的患兒都需要進行額外的評估。推薦7-1：應定期評估CH患兒的神經運動發育、語言功能和學業進展；若出現語言延遲、注意力和記憶問題以及行為問題，則需額外評估(A/＋＋0)。2．非綜合征性CH患兒生長發育、生育能力、骨骼、代謝和心血管系統是否會受到影響？經過早期和充分治療，非綜合征性CH患兒生長和青春期發育正常

[

130,131,132,133,134]。并且，成年后生育能力也是正常的

[

135]。甲狀腺激素在骨骼生長和礦物質穩態中起著重要作用。出生時，大多數重度甲減的CH患兒骨骼成熟延遲

[

136]；但在出生后前幾個月，LT

4治療可迅速使骨的成熟度正?；?/p>

[

137]。由于甲狀腺激素對骨重塑有重要影響，LT

4過量治療可能會導致骨吸收高于骨形成，導致進行性骨質流失

[

138]。但對CH患兒和年輕人的長期研究表明，骨骼礦物質密度正常

[

139,140,141,142]，提示早期開始和適當的LT

4治療對骨骼健康有益。CH患兒應及時評估是否存在生長發育延遲，但同時也要關注超重和肥胖的發生

[

137]，因此及早對CH患兒進行干預非常必要

[

143]。鼓勵通過對生活方式的干預，包括飲食和體育鍛煉，以避免發生代謝異常

[

43]。未經治療的CH患兒除了增加心臟病的風險

[

144,145]，可能會增加主動脈內膜中層厚度(IMT)、血漿膽固醇水平

[

146]和心功能受損的風險

[

147,148]，但通過早期LT

4治療可逆轉上述風險

[

149]。推薦7-2：非綜合征性CH患兒如能得到及時、充分的治療，其生長發育、生育能力、骨骼、代謝和心血管系統可不受影響(A/＋＋0)。3．如何對CH患兒及其父母進行醫學知識教育？專業的醫療人員應該具備有關CH的基本知識。對CH患兒父母的宣教要從疾病診斷時開始并定期更新，而對于患兒的教育必須貫穿整個童年時期。充分了解CH對于緩解父母的焦慮情緒和提高終身治療的依從性至關重要。兩者都是確保CH獲得最佳治療效果的重要條件。充分的患者教育對于提高患者的自尊和健康相關的生活質量(HRQoL)以及確保治療的依從性也很重要，對處在青春期和妊娠期間的患者尤為重要。推薦7-3：從診斷開始的患兒父母教育，到后來的患者教育都是必不可少的；這些都會影響治療的依從性，進而影響患者的預后(A/＋＋0)。4．如何從兒童到成人的過渡？國外的一項觀察性研究發現，只有約70%的早期成年CH患者接受充分治療。隨訪不及時或依從性差的年輕患者容易出現治療不足，表現為甲減未控制或比較少見的亞臨床甲狀腺毒癥

[

137]。因此，青春期向成人過渡的階段是關鍵的時期，應制訂個性化隨訪計劃，以確保青少年患者的正常生長和青春期啟動，以及成年后的生育能力

[

121]。從兒童到成人的治療，需要監測治療是否充分，教育可以提高長期的依從性

[

150]。永久性CH成年后需要終身服藥，每6～12個月評估甲狀腺功能。推薦7-4：從兒童向成年過渡需要制訂個性化的隨訪以及教育計劃，根據患者不同年齡段生長發育和生育對甲狀腺激素的需求，制訂個體化的LT

4替代治療方案(B/＋＋0)。八、CH的遺傳學、遺傳咨詢和產前管理1．對CH遺傳咨詢的專家有何要求？遺傳咨詢應有針對性，需要由經驗豐富的專業人員進行遺傳咨詢。專業人員應當具備臨床醫師資格和遺傳咨詢師資格或者接受過專業的遺傳咨詢培訓。推薦8-1：應由具有資質的專業人員開展遺傳咨詢(B/＋＋0)。2．CH遺傳咨詢針對的人群及其內容有哪些？建議對CH患兒或家族中有1名或多名CH患者的家族成員進行遺傳咨詢。內容應該包括CH先證者詳細的表型描述，是否存在可以指導遺傳咨詢的相關畸形(如綜合征性或非綜合征性CH)，先證者的CH屬于哪種臨床類型(如發育不良或激素合成障礙，RTH等)，并在可能的情況下進行基因檢測，明確先證者的致病基因，以便進行針對性的遺傳咨詢。遺傳咨詢師應告知患者和家庭成員這種疾病的遺傳模式和再發生的風險，以及在綜合征性CH的情況下相關器官患病的風險。激素合成障礙性原發性CH多是常染色體隱性遺傳

[

3,13]；甲狀腺激素受體(THRB或THRA)基因突變導致的先天性RTH，屬常染色體顯性遺傳；甲狀腺激素轉運蛋白MCT8基因突變導致的Allan-Herndon-Dudley綜合征(AHDS)，患兒出現嚴重的智力和運動障礙，是一種X連鎖遺傳性疾病，家族中女性攜帶，男性發病。但甲狀腺發育異常性CH遺傳模式目前尚有爭議

[

3,4,151]，部分導致甲狀腺發育異常的致病基因突變可以伴發特定的甲狀腺外器官發育異常的表現。因此遺傳咨詢要有針對性，需要進行遺傳咨詢的內容如下表。推薦8-2：建議對CH患者或家族中有1名或多名CH患者的家族成員進行遺傳咨詢，如既往生育過CH患兒的父母，再次生育；CH患者有婚育需求；近親中有CH患者的家族成員；以及明確攜帶CH致病基因突變的個體(A/＋＋0)。推薦8-3：生育過CH患兒的父母，或有患病成員的家庭，應盡可能明確原發性CH是甲狀腺發育障礙還是激素合成障礙引起的(A/＋＋＋)。推薦8-4：接受遺傳咨詢的人群，應盡可能對其本人或家系中CH的先證者進行基因診斷，明確其可能的致病基因，給予針對性的遺傳咨詢(A/＋＋＋)。推薦8-5：遺傳咨詢應盡可能告知患者和家庭成員CH的遺傳模式和再發生的風險，以及在綜合征性CH的情況下其他器官患病的風險(A/＋＋0)。3．哪些人需要進行基因檢測？目前的研究已經明確，我國約50%的CH患者致病基因是明確的

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3,13,151]，這些患者多是甲狀腺激素合成過程中關鍵基因雙等位基因突變導致，患者的甲狀腺位置和大小正常，不及時治療可能出現甲狀腺腫大

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3,13,151]。但迄今為止，僅有不到5%的甲狀腺發育異常導致的CH患者攜帶甲狀腺發育過程中的關鍵基因突變

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3]，因此，大多數甲狀腺發育異常的CH患者的致病基因是不明確的。對于甲狀腺位置和大小正常的CH患者，建議進行基因檢測，而甲狀腺發育異常導致的CH，通過已知基因突變檢測找到致病基因的可能性較小。如果家族中有CH患者，或合并有甲狀腺外器官發育異常的CH患者遺傳風險較高，建議進行基因檢測。推薦8-6：甲狀腺位置和大小正常的CH患者及家系成員以及病因不明的甲減患者，建議進行CH基因檢測(B/＋＋0)。推薦8-7：甲狀腺激素合成障礙的CH患者，或有家族史，或綜合征性甲狀腺發育異常的CH患者，建議進行基因診斷(A/＋＋0)。4．基因檢測的價值及局限性是什么？基因檢測主要目的是明確CH患者的分子病因，預測CH患者家庭成員患CH的風險。基因突變明確后啟用"個性化"的治療，如攜帶TPO或TG基因突變的CH患者，如果TSH沒有保持在參考范圍的較低水平，可能會發生甲狀腺腫。特殊類型的CH需要采用特殊的治療策略，如SBP2基因突變導致的甲減，采用T

3治療更有效；而MCT8基因突變，可能需要甲狀腺激素類似物進行治療。同時基因檢測也存在一定的局限性，在中國仍有接近50%的CH患者即使進行分子診斷，也不能明確病因，尤其是甲狀腺發育異常導致的CH。推薦