免疫學(xué)原理與技術(shù)（第2版）課件 第9章 抗感染免疫

第9章抗感染免疫9.1抗細菌感染免疫9.2抗病毒感染免疫9.3抗真菌感染免疫9.4抗寄生蟲感染免疫本章主要內(nèi)容概述細菌、病毒及寄生蟲等病原體引起的感染性疾病是引起人類死亡的主要原因之一。抗感染免疫是機體免疫系統(tǒng)的主要功能之一。細菌和病毒可以通過其毒素或直接損傷宿主細胞而發(fā)揮致病作用，而機體對病原菌免疫答應(yīng)可造成病理損傷。不同種類的病原的致病的機理不同，機體針對不同病原的抗感染免疫過程也有差別。9.1抗細菌感染免疫大多數(shù)病原菌屬于胞外菌:如金黃色葡萄球菌。

少數(shù)細菌為胞內(nèi)菌:例如結(jié)核分枝桿菌。胞外菌和胞內(nèi)菌的致病機制不盡相同。針對兩類病原菌感染的免疫應(yīng)答也有明顯的區(qū)別。9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

皮膚粘膜的屏障作用是機體抗細菌感染的第一道防線機械阻擋、抑菌及殺菌物質(zhì)（乳酸、溶菌酶等）纖毛的定向運動及尿液的沖洗作用共生菌群的拮抗作用占位及競爭性奪取營養(yǎng)來抑制病原菌的生長外產(chǎn)生抗菌物質(zhì)對病原菌產(chǎn)生抑殺作用降低局部黏膜的pH值濫用廣譜抗生素會導(dǎo)致菌群失調(diào)9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

吞噬作用及炎癥反應(yīng)

吞噬細胞非特異性地識別并清除細菌吞噬細胞通過自身PRR識別細菌的PAMPTLR是最為重要的PRR胞外菌的吞噬作用主要由嗜中性粒細胞、血液中的單核細胞和存在于各組織中的巨噬細胞完成。嗜中性粒細胞在感染早期清除病原菌的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用9.1.1抗胞外菌感染的免疫（1）抗胞外菌感染的固有免疫

吞噬作用及炎癥反應(yīng)

病原菌被吞噬后，形成吞噬體并進行殺傷殺傷的兩種機制：溶酶體非依賴性殺傷機制和溶酶體依賴性殺傷機制。活化的吞噬細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，吸引白細胞在感染部位聚集，引起炎癥反應(yīng)，從而吞噬和殺傷胞外致病菌。9.1.1抗胞外菌感染的免疫（2）抗胞外菌感染的適應(yīng)性免疫對胞外菌的特異性免疫主要以特異性抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答為主，抗體可通過多個方面來發(fā)揮作用。中和作用阻斷致病菌對宿主細胞的粘附激活補體調(diào)理作用ADCC作用9.1.2抗胞內(nèi)菌感染的免疫（1）抗胞內(nèi)菌感染的固有免疫主要依賴吞噬細胞以及NK細胞的殺傷作用先后被嗜中性粒細胞和巨噬細胞吞噬胞內(nèi)菌被巨噬細胞吞噬后，能抵抗其殺傷作用，并隱匿其中巨噬細胞識別胞內(nèi)菌并被初步活化，并作為APC將抗原肽提呈給Th1細胞Th1細胞分泌的IFN-γ等細胞因子可進一步活化巨噬細胞活化的巨噬細胞有效殺傷胞內(nèi)菌，并激活NK細胞激活的NK細胞產(chǎn)生IFN-γ，進一步激活巨噬細胞并能增強已被吞噬細菌的殺傷作用。9.1.2抗胞內(nèi)菌感染的免疫（1）抗胞內(nèi)菌感染的適應(yīng)性免疫胞內(nèi)菌感染的最終清除需要依靠由T細胞產(chǎn)生的細胞免疫應(yīng)答CD4+及CD8+T通過各自的機制相互協(xié)作參與抗胞內(nèi)菌感染免疫APC捕獲胞內(nèi)菌，經(jīng)MHC-II類途徑提交給CD4+T，并分泌IL-12作用于CD4+T細胞，使其分化成為Th1細胞。Th1細胞釋放IL-1、IFN-γ，活化巨噬細胞，產(chǎn)生一系列殺菌物質(zhì)，殺傷吞噬體中的胞內(nèi)菌9.1.2抗胞內(nèi)菌感染的免疫（1）抗胞內(nèi)菌感染的適應(yīng)性免疫B細胞及特異性抗體在抗胞內(nèi)菌感染的過程中發(fā)揮著一定作用。IgG及IgA對于阻止胞內(nèi)菌的入侵中和感染期間游離于細胞外的胞內(nèi)菌B細胞是重要的APC，通過CD1分子提呈給T細胞B細胞分泌多種細胞因子作用于T細胞、樹突狀細胞以及單核/吞噬細胞9.1.3細菌免疫逃逸機制（1）胞外菌的免疫逃逸機制逃避吞噬作用：莢膜多糖抵抗吞噬；臨時進入一些非吞噬細胞避免吞噬；分泌磷酸酯酶等抑制吞噬細胞的吞噬功能；產(chǎn)生過氧化氫酶等防止細菌在吞噬細胞中被殺傷。逃避補體殺傷作用：脂多糖含有突出于表面的長鏈，可以阻止細菌表面MAC復(fù)合體的裝配；胞壁上的唾液酸降解C3b，阻止補體活化。避免與抗體接觸：分泌蛋白酶，降解IgA，使抗體失活。表面抗原變異：通過表面抗原的高頻變異，逃避體液免疫應(yīng)答。9.1.3細菌免疫逃逸機制（1）胞內(nèi)菌的免疫逃逸機制抵御吞噬細胞的殺傷作用：阻止吞噬體和溶酶體融合形成吞噬溶酶體；破壞吞噬體，并進入胞液，避免被溶酶中的殺菌物質(zhì)殺傷；合成超氧化物歧化酶和過氧化氫酶使活性氧離子等殺菌物質(zhì)失活或直接被清除。逃避抗體：從一個宿主細胞直接進入另一個宿主細胞，避免與抗體接觸；逃避T細胞：干預(yù)APC的功能來逃避T細胞應(yīng)答。9.2抗病毒感染免疫病毒是專性細胞內(nèi)寄生微生物，只能在活的細胞內(nèi)進行復(fù)制。病毒吸附并侵入細胞內(nèi)，并在細胞內(nèi)大量復(fù)制，并感染周圍的正常細胞。病毒可導(dǎo)致細胞死亡，或潛伏形成持續(xù)性感染。抗病毒免疫一方面是阻止病毒侵入細胞內(nèi)，另一方面是清除被病毒感染的細胞區(qū)別。

9.2.1抗病毒感染的固有免疫正常機體的完整的皮膚表面仍是阻止病毒進入機體的重要防線，干擾素、NK細胞以及巨噬細胞等固有免疫在病毒侵襲的早期發(fā)揮著重要作用。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（1）干擾素干擾素主要包括IFN-α、IFN-β（I型）、IFN-γ（II型）和IFN-λ（III型）I型IFN主要是在病毒感染細胞后產(chǎn)生，廣譜抗病毒作用II型干擾素，主要由激活的NK細胞、CD4+Th細胞以及CD8+CTL細胞產(chǎn)生病毒RNA及DNA被胞漿內(nèi)的TLR受體以及RIG樣受體識別，通過多種信號傳導(dǎo)，最終誘生I型IFNIFN本身不能作用于病毒，需與周圍細胞上IFN受體結(jié)合，使細胞處于一種“抗病毒狀態(tài)”。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（1）干擾素I型IFN抗病毒主要機制激活dsRNA依賴性PKR，阻斷病毒mRNA的翻譯過程誘導(dǎo)受感染細胞發(fā)生凋亡，從而限制病毒的復(fù)制和擴散激活RNA降解酶RNAseL，降解病毒基因組RNA、病毒和細胞的mRNA以及細胞核糖體RNA，最終導(dǎo)致細胞蛋白合成受阻，從而避免病毒對細胞的損傷。誘導(dǎo)Mx蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，該蛋白可抑制一些RNA病毒的轉(zhuǎn)錄9.2.1抗病毒感染的固有免疫（2）NK細胞NK細胞直接裂解病毒感染的細胞殺傷活性無MHC限制，也不依賴特異性抗體（天然細胞毒作用）在病毒感染早期（2天）即可檢測到活化的NK細胞NK細胞及其所產(chǎn)生的炎性細胞因子在早期抗病毒感染過程中發(fā)揮重要的非特異性防御作用。9.2.1抗病毒感染的固有免疫（2）NK細胞NK細胞通過穿孔素和顆粒酶等細胞毒物質(zhì)和細胞因子，最終導(dǎo)致靶細胞崩解或發(fā)生凋亡。NK細胞可分泌IFN-γ及TNF，激活巨噬細胞和T細胞，并能增強NK細胞本身的對靶細胞的殺傷作用。NK細胞分泌的IFN-γ可上調(diào)受感染細胞內(nèi)IFN-β的表達，由IFN-β在感染細胞內(nèi)發(fā)揮的抗病毒作用NK細胞也是ADCC作用的主要效應(yīng)細胞之一。NK細胞被激活后可以增殖，并分化成為記憶細胞9.2.1抗病毒感染的固有免疫（3）巨噬細胞吞噬細胞外的病毒和病毒感染后裂解及凋亡的細胞。釋放IFN-β、IL-12、IL-1以及TNF等細胞因子。IFN-β作用于鄰近細胞，使其進行“抗病毒”狀態(tài)，抑制感染細胞內(nèi)病毒的復(fù)制。IL-12、TNF及IL-1可作為免疫調(diào)節(jié)因子作用于固有免疫及特異性免疫相關(guān)效應(yīng)細胞。IL-12和TNF可有效刺激NK細胞分泌IFN-γ。巨噬細胞也是重要的APC，啟動適應(yīng)性免疫。9.2.2抗病毒感染的適應(yīng)性免疫病毒感染宿主細胞后，機體產(chǎn)生體液免疫以及細胞免疫共同發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。體液免疫主要針對細胞外的病毒粒子，阻止其吸附和侵入，而細胞免疫主要是殺傷被病毒感染的細胞。9.3抗真菌感染免疫真菌是具有堅硬細胞壁的真核腐生生物，缺乏葉綠素，包括酵母和霉菌兩種類型致病真菌可通過多種途徑感染，包括吸入孢子（如煙曲霉）或直接皮膚接觸（如紅色毛癬菌）共生真菌（如白色念珠菌）可以通過破壞粘膜屏障或改變宿主細菌菌群來建立感染疾病類型：淺表真菌病（如念珠菌性尿布疹或由皮膚癬菌引起的香港腳）過敏性疾病（例如過敏性支氣管肺曲霉菌病）深層組織感染（例如隱球菌性腦膜炎）9.3.1抗真菌感染的固有免疫（1）膜結(jié)合受體在抗真菌感染中的作用Toll樣受體：純化的真菌細胞壁成分可以激活一種以上的TLR依賴性信號通路C型凝集素受體：三種基于免疫受體酪氨酸的激活基序（ITAM）依賴性C型凝集素受體（CLR；Dectin-1、Dectin-2和Mincle）激活先天性和適應(yīng)性抗真菌反應(yīng)9.3.1抗真菌感染的固有免疫（2）細胞因子在抗真菌感染中的作用以產(chǎn)生TNF、IL-12和IFN-γ為特征的對真菌感染的Th1型反應(yīng)是有利的以產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-13為特征的Th2型反應(yīng)是有害的9.3.1抗真菌感染的固有免疫（3）固有免疫細胞在抗真菌感染中的作用上皮細胞及表面含抗菌肽的粘液組成了呼吸道第一道屏障DC細胞可以識別菌絲和分生孢子，誘導(dǎo)Th1型細胞免疫或Th2型細胞免疫中性粒細胞通過胞吞、脫顆粒釋放抗菌肽等發(fā)揮抗真菌作用NK細胞有抑制新生隱球菌和巴西副球孢子菌生長作用恒定自然殺傷T細胞(iNKT)細胞可以在抗隱球菌病和曲霉菌病中發(fā)揮作用9.3.2抗真菌感染的適應(yīng)性免疫（1）Th1細胞免疫Th1免疫反應(yīng)有助于宿主防御大多數(shù)真菌病原體（2）Th2細胞免疫對于絕大多數(shù)真菌感染，Th2免疫表現(xiàn)出對宿主不利的影響（3）Th17細胞免疫Th17免疫可以增強宿主對真菌病原體防御9.3.2抗真菌感染的適應(yīng)性免疫（3）CD8+T細胞免疫最近的研究表明細胞毒性T淋巴細胞在莢膜組織胞漿菌、新生隱球菌和卡氏肺孢子菌的感染中具有保護作用（3）體液免疫抗體主要靶向真菌細胞壁中的抗原，從而在宿主中引發(fā)保護性免疫反應(yīng)機制：直接機制：當(dāng)免疫球蛋白與病原體結(jié)合時可導(dǎo)致生長抑制或殺微生物作用間接機制：補體途徑的激活和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）9.4抗寄生蟲感染免疫寄生蟲是指寄生于宿主體內(nèi)的單細胞原蟲以及多細胞真核病原生物。寄生蟲的抗原構(gòu)成復(fù)雜，在抗原的化學(xué)成分上包括蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白和糖脂等。對于大多數(shù)寄生蟲感染的免疫是非消除性免疫，即宿主對體內(nèi)已有的寄生蟲不能完全清除。不同的寄生蟲在其結(jié)構(gòu)、生化特性、生活史以及致病機制上各有差異。針對不同的寄生蟲，所誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答機制也不同。9.4.1抗寄生蟲感染的固有免疫（1）體液因素補體：補體可以直接殺傷入侵的寄生蟲，或協(xié)助效應(yīng)細胞殺死寄生蟲。抗體（2）細胞因素吞噬細胞嗜酸性粒細胞血小板γδT細胞9.4.2抗寄生蟲感染的適應(yīng)性免疫不同原蟲及蠕蟲在其結(jié)構(gòu)、生化特性、生活史以及致病機制上各有差異，因此不同的寄生蟲所誘導(dǎo)產(chǎn)生