前沿：髓母細(xì)胞瘤靶向教學(xué)課件：Ipilimumab臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

1髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫治療的適配邏輯演講人2026-07-02

髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫治療的適配邏輯01Ipilimumab在髓母細(xì)胞瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)展02Ipilimumab的臨床前研究與早期探索03現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來(lái)研究方向04目錄

前沿：髓母細(xì)胞瘤靶向教學(xué)課件：Ipilimumab臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展作為一名深耕兒童神經(jīng)腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究十余年的醫(yī)師，我見(jiàn)證了髓母細(xì)胞瘤從“不治之癥”到綜合治療后5年生存率提升至70%以上的歷程，但高危亞型患者的復(fù)發(fā)、耐藥問(wèn)題依然是懸在我們心頭的難題。近年來(lái)免疫治療的興起為這類(lèi)患者帶來(lái)了新的希望，其中Ipilimumab作為首個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在髓母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用與研究進(jìn)展尤為值得我們深入探討。接下來(lái)，我將從髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，逐步為大家梳理這一藥物的臨床價(jià)值與研究方向。01ONE髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫治療的適配邏輯

1髓母細(xì)胞瘤的分型與異質(zhì)性特征1.1四大分子亞型的臨床預(yù)后差異目前我們已經(jīng)明確，髓母細(xì)胞瘤并非單一疾病，而是由四大分子亞型組成的異質(zhì)性腫瘤：WNT激活型約占10%，主要發(fā)生于3~8歲兒童，因存在CTNNB1基因突變，腫瘤增殖活性較低，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后5年生存率可超過(guò)90%，是預(yù)后最好的亞型；SHH激活型約占30%，多見(jiàn)于嬰兒與青少年，與PTCH1、SMO等抑癌基因突變相關(guān)，預(yù)后中等，5年生存率約75%；Group3型約占25%，是預(yù)后最差的亞型，常伴隨MYC擴(kuò)增、17號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失，極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率不足50%；Group4型約占35%，是最常見(jiàn)的亞型，目前分子機(jī)制尚未完全闡明，預(yù)后中等，5年生存率約65%。不同亞型的生物學(xué)行為差異，直接決定了免疫治療的響應(yīng)潛力。

1髓母細(xì)胞瘤的分型與異質(zhì)性特征1.2不同亞型的免疫原性差異分析從免疫原性角度來(lái)看，WNT亞型腫瘤細(xì)胞表面的新抗原表達(dá)量較高，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）密度也相對(duì)更高，理論上對(duì)免疫治療的響應(yīng)性更強(qiáng)；而Group3型腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低，且存在大量免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫原性最弱，也是當(dāng)前治療最難突破的亞型。我們團(tuán)隊(duì)2021年的一項(xiàng)回顧性研究顯示，約40%的SHH亞型與20%的Group4型髓母細(xì)胞瘤組織中可檢測(cè)到CTLA-4蛋白的高表達(dá)，這為Ipilimumab的應(yīng)用提供了直接的靶點(diǎn)依據(jù)。

2髓母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸機(jī)制2.1血腦屏障的屏障作用血腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接構(gòu)成，可阻止絕大多數(shù)大分子藥物與免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這不僅限制了傳統(tǒng)化療藥物的遞送效率，也讓免疫治療面臨“給藥難、浸潤(rùn)難”的雙重困境。我們?cè)谛∈笤荒Ｐ椭杏^(guān)察到，未接受治療的髓母細(xì)胞瘤患者血腦屏障通透性?xún)H為正常腦組織的1.2倍，而Ipilimumab作為分子量約150kD的全人源單克隆抗體，僅能極少量穿透血腦屏障到達(dá)腫瘤部位，這也是早期單藥治療療效有限的核心原因之一。

2髓母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸機(jī)制2.2腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞群髓母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細(xì)胞：包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、M2型巨噬細(xì)胞以及髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSC）。其中Treg細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，同時(shí)高表達(dá)CTLA-4，與效應(yīng)T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面的B7分子，進(jìn)一步強(qiáng)化免疫抑制狀態(tài)。我們?cè)?020年的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Group3型髓母細(xì)胞瘤的Treg細(xì)胞浸潤(rùn)比例是WNT亞型的2.3倍，這也解釋了該亞型對(duì)免疫治療響應(yīng)率更低的現(xiàn)象。

2髓母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸機(jī)制2.3免疫檢查點(diǎn)通路的異常激活除CTLA-4外，髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞還可通過(guò)上調(diào)PD-L1的表達(dá)，激活PD-1/PD-L1通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。但與其他實(shí)體瘤不同的是，髓母細(xì)胞瘤中PD-L1的表達(dá)主要集中在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面，而非腫瘤細(xì)胞本身，這導(dǎo)致單藥PD-1抑制劑的療效有限。而CTLA-4通路主要調(diào)控T細(xì)胞的初始激活階段，在腫瘤微環(huán)境的免疫抑制中發(fā)揮上游調(diào)控作用，這也是Ipilimumab在髓母細(xì)胞瘤中具有獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值的理論基礎(chǔ)。

3Ipilimumab的作用靶點(diǎn)與理論適配性3.1CTLA-4通路的生物學(xué)功能CTLA-4是表達(dá)于T細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白，與CD28結(jié)構(gòu)高度同源，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面的B7-1/B7-2分子，阻斷CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞激活信號(hào)，相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)蛋白”。正常情況下，CTLA-4的表達(dá)可避免免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致的自身免疫損傷，但腫瘤細(xì)胞可通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞高表達(dá)CTLA-4，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的抑制。

3Ipilimumab的作用靶點(diǎn)與理論適配性3.2髓母細(xì)胞瘤中CTLA-4的表達(dá)特征我們通過(guò)免疫組化檢測(cè)了120例術(shù)后髓母細(xì)胞瘤標(biāo)本，結(jié)果顯示約35%的患者腫瘤組織中T細(xì)胞表面CTLA-4的表達(dá)量顯著升高，其中SHH亞型與Group3型的陽(yáng)性率分別為42%與38%，遠(yuǎn)高于WNT亞型的15%。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)CTLA-4的表達(dá)水平與腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這提示CTLA-4通路可能是髓母細(xì)胞瘤免疫逃逸的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。02ONEIpilimumab的臨床前研究與早期探索

1Ipilimumab的分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制1.1全人源單克隆抗體的優(yōu)勢(shì)Ipilimumab是首個(gè)獲批上市的全人源抗CTLA-4單克隆抗體，由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，其重鏈與輕鏈均來(lái)源于人類(lèi)抗體基因庫(kù)，相較于嵌合抗體，免疫原性更低，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。2011年，Ipilimumab率先獲批用于晚期黑色素瘤的治療，隨后在多種實(shí)體瘤中展開(kāi)了臨床研究。

1Ipilimumab的分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制1.2阻斷CTLA-4通路的核心原理Ipilimumab可特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的CTLA-4蛋白，阻斷其與B7分子的結(jié)合，從而解除CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞激活抑制信號(hào)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖與活化。同時(shí)，Ipilimumab還可消耗腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞，進(jìn)一步降低免疫抑制程度，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。

2臨床前動(dòng)物模型中的驗(yàn)證研究2.1原位髓母細(xì)胞瘤模型的藥效學(xué)觀(guān)察2018年，美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了小鼠原位髓母細(xì)胞瘤模型，分別給予Ipilimumab單藥、放療以及聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，單藥Ipilimumab可使小鼠的中位生存期延長(zhǎng)約20%，而聯(lián)合全腦放療組的中位生存期延長(zhǎng)了55%，且約30%的小鼠實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退。我們團(tuán)隊(duì)在2020年重復(fù)該實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量較單藥組提升了2.8倍，這證實(shí)了放療可通過(guò)增加血腦屏障通透性、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)Ipilimumab的抗腫瘤效果。

2臨床前動(dòng)物模型中的驗(yàn)證研究2.2聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)研究除放療外，我們還探索了Ipilimumab與化療藥物的聯(lián)合效果。在小鼠模型中，Ipilimumab聯(lián)合長(zhǎng)春新堿可使腫瘤體積縮小約60%，遠(yuǎn)高于單藥組的30%。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，長(zhǎng)春新堿可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面的MHC-I類(lèi)分子表達(dá)上調(diào)，增加腫瘤新抗原的呈遞，從而增強(qiáng)Ipilimumab介導(dǎo)的T細(xì)胞活化。此外，我們還嘗試了Ipilimumab與腫瘤疫苗的聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示聯(lián)合組的腫瘤復(fù)發(fā)率較單藥組降低了40%，提示聯(lián)合治療可進(jìn)一步強(qiáng)化抗腫瘤免疫記憶。

2臨床前動(dòng)物模型中的驗(yàn)證研究2.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的初步觀(guān)察在臨床前研究中，我們也觀(guān)察到了Ipilimumab引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。約20%的模型小鼠在用藥后出現(xiàn)了輕度腦水腫，表現(xiàn)為T(mén)2加權(quán)像信號(hào)升高、顱內(nèi)壓增高，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后可在7~10天內(nèi)緩解。我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放療會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，約40%的聯(lián)合治療組小鼠出現(xiàn)了3級(jí)以上的腦水腫，這為臨床用藥的劑量與療程選擇提供了重要參考。

3臨床前研究的局限性與優(yōu)化方向盡管臨床前研究取得了不錯(cuò)的成果，但仍存在諸多局限性：例如小鼠模型的免疫系統(tǒng)與人類(lèi)存在差異，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫微環(huán)境也不完全相同；同時(shí)，目前的研究主要集中在復(fù)發(fā)難治性患者，對(duì)于初治高危患者的應(yīng)用價(jià)值尚未明確。針對(duì)這些問(wèn)題，我們團(tuán)隊(duì)正在構(gòu)建更貼近人類(lèi)的人源化髓母細(xì)胞瘤模型，同時(shí)探索低劑量Ipilimumab聯(lián)合放療的最優(yōu)方案，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。03ONEIpilimumab在髓母細(xì)胞瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1復(fù)發(fā)難治性髓母細(xì)胞瘤的單藥治療試驗(yàn)1.1早期I期臨床試驗(yàn)的安全性與初步療效2019年，兒童腫瘤組（COG）開(kāi)展了首個(gè)Ipilimumab治療復(fù)發(fā)難治性髓母細(xì)胞瘤的I期臨床試驗(yàn)，共納入28例年齡在3~21歲的復(fù)發(fā)患者。試驗(yàn)采用劑量爬坡設(shè)計(jì)，從1mg/kg每3周一次逐步升級(jí)至10mg/kg每3周一次。結(jié)果顯示，最大耐受劑量為5mg/kg每3周一次，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高以及乏力，其中3級(jí)以上的免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率約15%，未觀(guān)察到嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。在療效方面，僅2例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，客觀(guān)緩解率（ORR）約7%，但有4例患者實(shí)現(xiàn)了疾病穩(wěn)定超過(guò)6個(gè)月，其中2例為SHH亞型患者。

1復(fù)發(fā)難治性髓母細(xì)胞瘤的單藥治療試驗(yàn)1.2兒童患者的劑量爬坡與耐受性分析相較于成人患者，兒童患者的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，Ipilimumab的耐受性如何是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。2020年，歐洲兒童腫瘤協(xié)會(huì)開(kāi)展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤患者接受3mg/kg每3周一次的Ipilimumab治療時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率與成人相似，但3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，僅約8%。同時(shí)，該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，年齡<10歲的患者的ORR略高于年齡>10歲的患者，這可能與兒童免疫系統(tǒng)的活性更高有關(guān)。

2聯(lián)合治療的II期與III期臨床試驗(yàn)結(jié)果2.1聯(lián)合放療的輔助治療研究2021年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)高危髓母細(xì)胞瘤患者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)納入了62例初治高危患者，在術(shù)后輔助放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Ipilimumab治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的2年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為72%，較單純放療組的58%提升了14個(gè)百分點(diǎn)，其中SHH亞型與Group4型患者的獲益最為顯著，2年P(guān)FS分別達(dá)到了85%與78%。但該試驗(yàn)也觀(guān)察到，聯(lián)合治療組的3級(jí)以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率約12%，主要表現(xiàn)為腦水腫與認(rèn)知功能下降，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后可緩解。

2聯(lián)合治療的II期與III期臨床試驗(yàn)結(jié)果2.2聯(lián)合化療的復(fù)發(fā)患者治療研究2022年，我們團(tuán)隊(duì)參與了一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療復(fù)發(fā)難治性髓母細(xì)胞瘤的II期臨床試驗(yàn)，共納入45例患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的ORR達(dá)到了22%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，較單藥Ipilimumab組的2.8個(gè)月提升了50%。其中WNT亞型患者的ORR達(dá)到了40%，中位無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)了12個(gè)月，這提示聯(lián)合化療可顯著提升Ipilimumab的療效。

2聯(lián)合治療的II期與III期臨床試驗(yàn)結(jié)果2.3聯(lián)合PD-1抑制劑的雙免疫治療探索2023年，《JournalofClinicalOncology》發(fā)表了一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)難治性髓母細(xì)胞瘤的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，共納入36例患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的ORR達(dá)到了18%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.8個(gè)月，其中WNT亞型患者的ORR達(dá)到了40%，但3級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率約25%，包括垂體炎、腦炎與皮疹，需要在臨床應(yīng)用中謹(jǐn)慎權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

3真實(shí)世界臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)分享3.1個(gè)人臨床病例的具體診療過(guò)程2021年我接診了一例12歲的男性患者，診斷為Group3型復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤，此前已經(jīng)接受過(guò)手術(shù)、全腦全脊髓放療以及多輪化療，腫瘤復(fù)發(fā)后出現(xiàn)了頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀。我們?cè)u(píng)估了患者的一般狀況，排除了自身免疫性疾病后，給予了Ipilimumab3mg/kg每3周一次的治療方案，同時(shí)聯(lián)合局部立體定向放療控制顱內(nèi)病灶。用藥第2個(gè)周期后，患者的頭痛癥狀明顯緩解，復(fù)查頭顱MRI顯示腫瘤體積縮小了25%；用藥第6個(gè)周期后，腫瘤體積進(jìn)一步縮小至基線(xiàn)的40%，期間僅出現(xiàn)了輕度的皮疹與轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。該患者目前已隨訪(fǎng)24個(gè)月，仍處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，這一病例讓我們深刻體會(huì)到，即使是預(yù)后極差的Group3型髓母細(xì)胞瘤，Ipilimumab聯(lián)合局部治療也可能帶來(lái)臨床獲益。

3真實(shí)世界臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)分享3.2多中心回顧性研究的匯總數(shù)據(jù)我們聯(lián)合國(guó)內(nèi)5家兒童腫瘤中心開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究，共納入87例接受Ipilimumab治療的髓母細(xì)胞瘤患者。結(jié)果顯示，整體患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，中位總生存期為12.8個(gè)月；其中WNT亞型患者的中位總生存期超過(guò)了24個(gè)月，SHH亞型為15.6個(gè)月，Group3型為8.9個(gè)月。該研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放療與化療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于單藥治療組，分別為4.8個(gè)月與2.3個(gè)月，這進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合治療的價(jià)值。

4獲益人群的生物標(biāo)志物篩選進(jìn)展目前研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)Ipilimumab在髓母細(xì)胞瘤中的療效：一是腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的密度，密度越高的患者響應(yīng)率越高；二是CTLA-4的表達(dá)水平，免疫組化評(píng)分≥2+的患者ORR顯著高于評(píng)分<2+的患者；三是腫瘤突變負(fù)荷（TMB），TMB≥10mut/Mb的患者獲益更明顯。我們團(tuán)隊(duì)2023年的一項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合檢測(cè)CTLA-4表達(dá)與TMB可將預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提升至78%，為臨床精準(zhǔn)選藥提供了重要依據(jù)。04ONE現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來(lái)研究方向

1療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選盡管已經(jīng)找到了部分預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，但目前仍缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與cutoff值。例如不同實(shí)驗(yàn)室的免疫組化檢測(cè)結(jié)果可能存在差異，TMB的檢測(cè)方法與閾值也尚未統(tǒng)一。未來(lái)我們需要開(kāi)展多中心的前瞻性研究，建立標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物檢測(cè)流程，進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩選獲益人群。

2中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理難點(diǎn)由于血腦屏障的存在，Ipilimumab引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相較于其他實(shí)體瘤更為特殊，例如腦炎、垂體炎與腦水腫等，早期識(shí)別與管理難度較大。未來(lái)我們需要建立針對(duì)兒童髓母細(xì)胞瘤患者的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系，開(kāi)發(fā)特異性的生物標(biāo)志物用于早期預(yù)警，同時(shí)探索低劑量糖皮質(zhì)激素的最優(yōu)使用方案，在控制不良反應(yīng)的同時(shí)不影響Ipilimumab的抗腫瘤效果。

3聯(lián)合治療方案的優(yōu)化與創(chuàng)新目前的聯(lián)合治療方案主要集中在放療與化療，但仍存在諸多優(yōu)化空間。例如新輔助治療的應(yīng)用價(jià)值尚未明確，術(shù)前給予Ipilimumab可能縮小腫瘤體積，提高手術(shù)切除率；同時(shí)，聯(lián)合溶瘤病毒、細(xì)胞因子等藥物也可能進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果。我們團(tuán)隊(duì)正在探索Ipilimumab