CN116472047B 芳胺類衍生物及其制備方法和醫藥用途 （中國醫藥研究開發中心有限公司）

2023.05.15PCT/CN2022/1289632022.11.01WO2023/078241ZH2023.05.11WO2020007275A1,2020.01.09本公開涉及芳胺類衍生物及其制備方法和Toll樣受體(TLR)激動劑用于治療與TLR8活性相關的疾病的用途。通式(I)中的各基團的定義與23[0003]TLR均為I型跨膜糖蛋白，由富含16_28個亮氨酸的重復序列(LRR)的胞外結構域、ssRNA40可以選擇性地激活肝周的先天免疫細胞產生大量的IFN_γ從而抑制乙肝病毒復高抗體依賴的細胞調節的細胞毒性(ADCC)以及誘導Th1極化。TLR8激動劑在癌癥治療中作4)v_aaaRbaaaRbaaaRbaaaRbnRanNRaRb和_NRaS(O)nRb的一個或多aa)vaRbaNRaRbnRacccccRdnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd的一個5ORcc)vcRdccccRdnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd中的一個或多個基團取代；[0023]或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，所述含氮雜環基除了N之cnRanNRcRd和_NRcS(O)nRd的一個或多個基團取代；[0025]或者Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，所述含氮雜環基除了N之[0029]在一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其立體異如通式(I)所定義。[0032]在另一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其立體6如通式(I)所定義。[0035]在另一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其立體如通式(I)所定義。[0038]在另一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其立體如通式(I)所定義。)v_7C6烷基6C10芳基和5至10元雜芳基任選進一步被一個[0052]或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，SRc)v[0054]或者Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，基和5至10元雜芳基任選進一步被一個或多8[0061]或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，SRc)v[0063]或者Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，C6烷基6[0071]或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，SRc)v[0073]或者Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，9[0080]Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，所述1_C6烷基的一個或多個基團取代；C1_C6烷基任選進一步被Q1取代；)v_NRcRd的一個或多個基團取代；[0087]或者Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，[0094]Rc和Rd與他們連接的氮原子一起形成4_6元含氮雜環基，所述1_C6烷基的一個或多個基團取代；aaRb的一個或多個基團取代；C1C1[0118]本發明進一步提供一種制備根據本發明所述的通式(III_1)所示的化合物或其立[0120]式A3的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如[0123]式A7的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如如通式(III_1)所定義。[0125]本發明進一步提供一種制備根據本發明所述的通式(IV_1)所示的化合物或其立[0127]式B3的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如[0130]式B7的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如如通式(IV_1)所定義。[0132]本發明進一步提供一種制備根據本發明所述的通式(V_1)所示的化合物或其立體[0134]式C3的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如[0137]式C7的化合物與硼酸或硼酸頻哪醇酯化合物或R2Y化合物通過金屬催化的交叉偶聯反應(例如Suzuki偶聯)，得到通式(V_1)所示的化合物；催化劑如Pd(PPh3)4、K2CO3、如通式(V_1)所定義。[0140]本發明進一步涉及根據本發明所述的通式化合物或其立體異構體、互變異構體、[0141]本發明進一步涉及根據本發明所述的通式化合物或其立體異構體、互變異構體、胞肺癌。知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成氧基鯨蠟醇(heptadeca乙基ene氧基cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部[0154]本發明的藥物組合物可以是用于肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形[0172]術語“螺雜環基”指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m。。領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取[0207]當通式(I)所示的化合物為通式(III_1)所示的化合物時，通過以下方案1制備通如通式(III_1)所定義。[0215]式A6的化合物與親核性胺在縮合劑(例如BOP)存在下反應，得到偶聯產物式A7的如通式(III_1)所定義。如通式(IV_1)所定義。[0225]式B6的化合物與親核性胺在縮合劑(例如BOP)存在下反應，得到偶聯產物式B7的如通式(IV_1)所定義。[0227]當通式(I)所示的化合物為通式(V_1)所示的化合物時，通過以下方案5制備通式如通式(V_1)所定義。[0235]式C6的化合物與親核性胺在縮合劑(例如BOP)存在下反應，得到偶聯產物式C7的如通式(V_1)所定義。一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本[0240]另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反適宜于各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為本領域技術人員廣泛熟[0241]化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求采取適當的方法和步驟，例如過[0242]化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10一6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps300型核磁儀，測定溶劑為氘6[0243]MS的測定用LC(Waters2695)/MS(QuattroPremierxE)質譜儀(生產商：沃特[0244]制備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜柱為[0262]步驟3：(S)N((R)1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)2甲基壓除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯(4×200mL)萃取，合并的有機相依次用硫代硫酸鈉溶液備縮。所得粗品用制備型色譜柱分離純化(柱型：XBridgeShieldRP18OBD柱，5um次加入N,N羰基二咪唑(CDI)(3.4二甲氧基芐基)吡啶并[4,3d]嘧啶2,4二胺(2f氧基芐基)7(2(4甲基哌嗪1基)嘧啶5基)吡啶并[4,3d]嘧啶2,4二胺(2g)的制備次加入2(4甲基哌嗪1基)嘧啶5硼酸頻那醇酯(CAS：942922078)(2h)(264mg，1.05mmol)、碳酸鉀(148mg，1.07mmol)和[1,1酸鉀(545mg，5.55mmol)和[1,1′雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(151mg，5硼酸頻那醇酯(2h)替換為(5甲基6(4甲基哌嗪1基)吡啶3基)硼酸(4b[0348]步驟2：(R)2((2氨基7氯吡啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇[0395]實施例17：(R)2((2氨基7(4氟6(4中，然后依次加入Rac一BINAP一Pd一G3(225.56mg，0.227mmol)和碳酸銫(2962.20mg，避光反應過夜。反應完全后減壓濃縮，殘留物中加入水(10mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3×啶并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己鹽酸鹽(256.90mg,1.252mmol)溶于二甲基亞砜(2mL)中，加入N,N一二異丙基乙胺并[4,3d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇啶7基)吡啶2基)哌嗪1羧酸叔丁酯(38b)的制備[0527]步驟2：(R)2((2氨基7(6(哌[0534]于室溫，將3一吡啶硼酸(500.09mg，4.069mmol)和5一溴2一碘吡啶(1050mg，[[0560]步驟1：(R)N4(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)7(4氯芐次加入4氯芐基硼酸頻那醇酯(CAS：475250498)(43b)(264mg，1.05mmol)、碳酸鉀次加入(1吡咯烷基甲基)三氟硼酸鉀(37mg,0.19mmol)、碳酸鉀(57.8mg，0.41mmol)和4丙基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(44)的制備依次加入碳酸銫(16.1g，49.50mmol)、碘化亞銅(0.94g，4.95mmol)、鹽酸胍(2.60g，4丙基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(44)的制備4正丁基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(45)的制備4正戊基吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(46)的制備HNMR(400MHz,甲醇d4)δ8HNMR(400MHz,甲醇d4)δ8.50(d,J＝0.備法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到黃色的油狀化合物52b(110mg，溫。反應液用水(20mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有機相合并后用飽和食鹽水[0639]實施例55：(R)2((2氨基8氟吡啶并[3,4[0647]步驟3：(R)2((2氨基8氟吡啶并[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇[0651]實施例56：(R)2((2氨基5氟吡啶并[3,4醚＝1:8)得到棕色油狀化合物56e(氧基芐基)5氟吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(56f)層色譜法分離純化(流動相：乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得到棕色油狀[0668]步驟6：(R)2((2氨基5氟吡啶并[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲[0672]實施例57：(R)2((2氨基6氟吡啶并[3,4加入水稀釋反應，向體系中加入乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有機相使用飽和食鹽水[0680]實施例58：(R)2((2氨基7氟吡啶并[4,3[0686]于室溫，將化合物58b(2.33g，9.79mmol)溶于甲醇(40mL)中，依次加入三乙胺[0691]實施例59：(R)2((2氨基5氟吡啶并[4,3加入三乙胺(1.32g，13.0mmol)、[1,1'一雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.06g，水(100mL)稀釋，過濾，將所得濾餅用水淋洗2遍，所得濾餅經烘干得黃色固體化合物60c2((2氨基6(4(吡咯烷1基甲基)芐基)吡啶[3,4d]嘧啶4基)氨用硅膠柱層析色譜法純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得黃色油狀化合物61a[0725]步驟2：(R)N4(1基)吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(61b)烷1基甲基)芐基)吡啶并[3,4d]嘧啶2,4二胺(61c)的制備0.14mmol)溶于二氧六環(1mL)和水(0.硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品用制備型色譜柱分離純化(柱型：XBridge[0737]步驟1：(R)2((2氨基6氯吡啶[3,4d]嘧啶4基)氨基)2甲基己1醇2.27mmol)、卡特縮合劑(810mg，1.83mmol)、1,8一中加入乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干[0744]于室溫，將化合物62b(20mg，0.05mmol)、(二甲氨基甲基)三氟硼酸鉀(165mg，0.08mmol)、碳酸銫(49mg[0747]實施例63：(R)2((2氨基6甲基吡啶[3,4甲醇＝30:1)，所得粗品進一步經制備型色譜柱分離純化(柱型：XSelectCSHPrepC18[0752]實施例64：(R)2((2氨基6乙基吡啶[3,4[0755]與實施例63的制備方法相同，除了將化合物三甲基環三[0769]于室溫，將化合物66b(480mg，1.004二甲氧基芐基)嘧啶并[5,4d]嘧啶2,4二胺(66d)和(R)N8(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)2甲基己2基)6氯N2(2,4二甲氧基芐基)嘧啶并[5,4d]嘧啶2,8二胺動相：乙酸乙酯/石油醚＝20％一40％)得66d和67a的混合物，為黃色油狀液體(80mg，8(1((叔丁基二甲基硅烷基)氧硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得粗品66e和67b的混合物，為黃色半固體(40.0mg，油狀粗品用硅膠柱層析分離純化(流動相：乙酸乙酯/石油醚＝0一5％)，得白色固體68b(144mg，0.42mmol)和氯化氫的二氧六環溶液(0.5mL，4mol/L)。反應液在70℃氫氣氛下液用水(10mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，有機相合并后飽和食鹽水(3×15mL)洗油狀粗品用硅膠柱層析分離純化(流動相：乙酸乙酯/石油醚＝0一5％)，得白色固體69b食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體69c(1.1g，(421mg，1.23mmol)和氯化氫的二氧六環溶液(1.5mL，4mol/L)。反應液在70℃氫氣氛下[0818]步驟5：(R)_2_((2_[0819]于室溫，將化合物69d(202mg，1.39m液用水(10mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，有機相合并后飽和食鹽水(3×15mL)洗[0824]本發明化合物對hTLR8和hTLR7的受體結合活性的體外分