CN118063599A 靶向hiv gp120的抗體和使用方法 （吉利德科學公司）

201980044921.92019.07.02還公開的是單獨使用這樣的抗體或與其他治療21.一種結合至人免疫缺陷病毒_1(HIV_1)包膜糖蛋白gp120的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變區(VH)和(ii)輕鏈可變區(VL)，所述重鏈可2.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段，其中根據K3.根據權利要求1或2所述的抗體或抗原結合片4.根據權利要求1至3中任一項所述的抗體或其抗原結合片5.根據權利要求1至4中任一項所述的抗體或6.根據權利要求1至5中任一項所述的抗體或其抗原7.根據權利要求1至5中任一項所述的抗體或8.根據權利要求1至7中任一項所述的抗體或其3觸發受體1(NCR1或NK_p46)，CD226(DNAM_1)，細胞毒性和調節性T細胞分子(CRTAM或11.一種藥物組合物，其包含權利要求1_10中任一項所述的抗體或抗原結合片段和藥中和HIV的第二抗體或其抗原結合片段，其中所述第二抗體或其抗原結合片段不與權利要求1_3中任一項所述的抗體或抗原結合片段競爭或其抗原結合片段與針對HIV的廣泛中和抗體(bNAb)的VH和VL可變結構域競爭或包含所述所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第三可變環(V3)和/或包含N332寡甘4所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第二可變環(V2)和/或Env三聚體頂點23.根據權利要求18至20中任一項所述的藥物組合物，其中所述第二抗體或抗原結合片段結合至gp120的所述gp120/gp41交界面中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH所述第二抗體或其抗原結合片段結合至所述gp120沉默面中的表位或區域，并且與選自以抗體或其抗原結合片段結合至gp41的所述膜近端區(MPER)中的表抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL區：10E8、10E8v4、10E8_5R_或其抗原結合片段包含PGT121.60或PGT1抗原結合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQIDNO:4抗原結合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQIDNO:432.根據權利要求31所述的一種或多種核酸，其中所述33.根據權利要求31或32所述的一種或多種核酸，其編碼選自SEQIDNO:181_221和5或100％相同；和編碼選自SEQIDNO:222_311、479_516和569的VL且與選自SEQIDNO:34.根據權利要求31或32所述的一種或多種核酸，其編碼選自SEQIDNO:1_47和517_530的HC且與選自SEQIDNO:596_605的核酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少或100％相同；和編碼選自SEQIDNO:48_136和531_567的LC且與選自SEQIDNO:606_61935.一種或多種表達載體，其包含可操作地連接至調節序列的根據權利要求31至34中36.根據權利要求35所述的一種或多種表達載體，其中所述一種或多種表達載體包含37.一種藥物組合物，其包含根據權利要求31至34中任一項所述的一種或多種核酸或根據權利要求35至36中任一項所述的一種或多種表達載體和藥學38.一種脂質納米顆粒(LNP)，其包含根據權利要求核酸或根據權利要求35至36中任一項所述的一41.一種宿主細胞或細胞群，其包含根據權利要求31至34中任一項所述的一種或多種核酸或根據權利要求35至36中任一項所述的一43.根據權利要求41至42中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述細胞或細胞群包含44.根據權利要求41至43中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述哺乳動物細胞是中45.根據權利要求41至43中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述哺乳動物細胞是人47.根據權利要求41至46中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述細胞主要唾液酸化表達的抗體或抗原結合片段的可變結構域(Fv)中的N_連48.根據權利要求47所述的細胞或細胞群，其中表達的抗體或抗原結合片段的可變結49.根據權利要求47至48中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述VL中的N_連接糖基50.根據權利要求47至49中任一項所述的細胞或細胞群651.根據權利要求47至50中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述VL中的唾液酸化的N_連接糖基化位點包含1至5個唾液酸殘基，例如1至4個唾液酸殘基，例如1_3個唾液酸殘52.根據權利要求47至51中任一項所述的細胞或細胞群，其中用N_乙酰神經氨酸53.根據權利要求47至52中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述唾液酸殘基存在于54.根據權利要求47至53中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述唾液酸殘基存在于55.根據權利要求47至54中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述唾液酸殘基存在于56.根據權利要求47至55中任一項所述的細胞或細胞群，其中所述聚糖被末端唾液酸58.根據權利要求57所述的方法，其進一步包括將所述抗體或抗原結合片段配制成適59.一種在需要其的人受試者中治療或預防H用有效量的根據權利要求1至10中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或根據權利要求60.根據權利要求59所述的方法，其進一步包括向61.根據權利要求59至60中任一項所述的方法，其進一步包括向所述受試者施用toll62.根據權利要求59至61中任一項所述的方法，其中所述TLR激動劑是TLR2激動劑、63.根據權利要求60至62中任一項所述的方法，其進一步包括向所述受試者施用TLR765.根據權利要求59至64中任一項所述的方法，其進一步包括向所述人受試者施用結66.根據權利要求60至65中任一項所述的方法，其進一步包括向所述人受試者施用有原結合片段不與根據權利要求1_70中任一項所述的抗體或抗原結合片段競爭與gp120的結7原結合片段與針對HIV的廣泛中和抗體(bNAb)的VH和VL可變結構域競爭或包含所述VH和VL二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第三可變環(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第二可變環(V2)和/或Env三聚體頂點中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL71.根據權利要求66至68中任一項所述的方法，其中所述第二抗體或抗原結合片段結合至gp120的所述gp120/gp41交界面中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL區：PGT_151、CAP248_2B、35O22、8ANC195、二抗體或其抗原結合片段結合至所述gp120沉默面中的表位或區域，并且與選自以下的抗二抗體或其抗原結合片段結合至gp41的所述膜近端區(MPER)中合片段包含PGT121.60或PGT121.668合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQIDNO:4合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQIDNO:479.根據權利要求59至78中任一項所述的方法，其進一步包括向所述人受試者施用抗82.一種在有需要的人受試者中抑制HIV的方法，量的根據權利要求1_10中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或根據權利要求11_30中任9[0006]本公開涉及用于治療和/或預防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的抗體及其抗原結合[0007]人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相關疾病是世界范圍內的主要公共衛生問題。目前[0008]WO2012/158948描述了源自HIV感染的供體的記憶B細胞的人抗HIV抗體，其能夠抑制來自多個進化枝的HIV_1種的感染。抗HIV抗體還公開于例如WO2005/058963、WO人免疫缺陷病毒(HIV)包膜(Env)糖蛋白gp120(gp120)的抗體。本公開提供了抗HIV抗體及[0010]在一個方面，本公開提供了一種結合至人免疫缺陷病毒_1(HIV_1)包膜糖蛋白gp120的抗體或其抗原結合片段。所述抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VL)，所述重鏈可變區(VH)包含VH互補決定CDR。在一些實施方式中，所述VHCDR和所述VLCDR具有以下所示的序列：分別為SEQIDNO:628)或RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(SEQIDNO:629)。在一些實施方式HASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(S[0011]在另一個方面，所述VHCDR和所述VLCDR具有以下所示的序列：分別為SEQID以下氨基酸序列：RVSLTRHASWDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(SEQIDNO:628)或RVSLTRHA合片段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和VLCDR具有以下所示的序列：分別為SEQID抗體或其抗原結合片段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和VLCDR具有以下所示的序列：段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和VLCDR具有以下所示的序列：分別為SEQIDNO:VH的FR3包含以下氨基酸序列：RVSLTRHASFDFDTFSFYMDLKALRSDDTAVYFCAR(SEQIDNO:酪氨酸、位置73處的組氨酸和位置98處的酪氨酸，其中所述氨基酸位置是相對于SEQID并且包含在指定的位置處具有以下氨基酸(根據Kabat的和142，并且包含VH和VL，所述VH與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序列至少80％、至少抗體或其抗原結合片段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和VLCDR具有以下所示的序列：苯丙氨酸和位置99處的酪氨酸，并且包含具有指定位置(根據[0014]在某些實施方式中，所述VL包含SEQIDNO:332至342中任一項所示的氨基酸序[0015]前述抗體或其抗原結合片段進一步包含人IgG1Fc區，所述人IgG1Fc區包含以下IgG1Fc區包含以下(根據EU編號的位置編號)：位置239處的天冬氨酸、位置332處的谷氨在某些實施方式中，所述抗體或其抗原結合片段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和VL與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少同，所述VL與SEQIDNO:278中所示的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少定區是Km3(SEQIDNO:351)。在某些實施方式中，所述人?輕鏈恒定區是K和142，并且包含VH和VL，所述VH與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序列至少80％、至少IgG1Fc區包含以下(根據EU編號的位置編號)：位置239處的天冬氨酸、位置332處的谷氨號)的位置處包含SEQIDNO:453或SEQIDNO:627中所示的氨基酸序列。在某些實施方式述抗體包含VH和VL，所述VH和所述VL具有SEQIDNO:477和278中分別所示的氨基酸序列。[0020]在一些實施方式中，所述抗體或抗原結合片段相比于其他抗HIV抗體(例如抗體A結合片段相比于其他抗HIV抗體(例如抗體A和/或抗體B)具有改善的、增強的或增加的HIV比于其他抗HIV抗體(例如抗體A和/或抗體B)具有改善的、增強的或增加的HIV感染細胞殺[0021]在另一個方面，本公開提供了一種抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區酸序列。[0023]在一些實施方式中，所述抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，所述VH與選自SEQ[0024]在一些實施方式中，所述抗體進一步包含人IgG1Fc區。在一些情況下，所述人[0025]在一些實施方式中，所述抗體或抗原結合片段相比于其他抗HIV抗體(例如抗體A結合片段相比于其他抗HIV抗體(例如抗體A和/或抗體B)具有改善的、增強的或增加的HIV述輕鏈包含表X和XI中分別所示的氨基酸序列[0027]在一些實施方式中，所述重鏈和所述輕鏈具有SEQIDNO:2和49中分別所示分別所示的氨基酸序列。在一些實施方式中，所述重鏈和所述輕鏈具有SEQIDNO:518和IDNO:529和49中分別所示的氨基酸序列。在一些實施方式中，所述重鏈和所述輕鏈具有重鏈(HC)和輕鏈(LC)，所述重鏈(HC)與SEQIDNO:529中所示的核酸序列至少80％、至少在一些實施方式中，所述VL中的所述N_連接糖基化位點具有至少40％、至少50％、至少的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變區(VH)和(ii)輕鏈可變區(VL)，所述重鏈可變區(VH)包含VH互補決定區1_3(C或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變區(VH)和(ii)輕鏈可變體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變區(VH)和(ii)輕鏈可變區(VL)，所述重鏈可變區的第一抗原結合臂，所述第一抗原結合臂包含和長胞質尾巴1(KIR3DL1)，殺傷細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig結構域和長胞質尾巴1凝集素樣受體C4(KLRC4)，殺傷細胞凝集素樣受體D1(KLRD1)，殺傷細胞凝集素樣受體K1(KLRK1)，天然細胞毒性觸發受體3(NCR3或NKp30)，天然細胞毒性觸發受體2(NCR2或NK_或NTB_A)，SLAM家族成員7(SLAMF7或CRACC)，CD27(TNFRSF7)，腦信號蛋白4D(SEMA4D或CD100)和CD160(NK1)和gp120或中和HIV的第二抗體或其抗原結合片段，其中所述第二抗體或其抗原結合片段不與本文HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段與針對HIV的廣泛中和抗體(bNAb)的VH和VL可變結述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的表位或區域，所述gp120的表位或區域選自：(i)第三可變環(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖區片(patch)；(三可變環(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖區片中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL區：GS_9722、PGT_121、和HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第二可變環(V2)和/或Env三24E和VRC38.01。在一些實施方式中，所述第二抗體或抗原結合片段結合至gp120的所述以下的抗體的VH區和VL區：PGT_151、CAP248_2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34和結合至所述gp120沉默面中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包和HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp41的所述膜近端區(MPER)中的表位或區所述抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQIDNO:456SEQIDNO:1_47和517_530的HC且與選自SEQIDNO:596_605的核酸序列至少80％、至少細胞唾液酸化表達的抗體或抗原結合片段的可變結構域(Fv)中的N一連接糖基化位點的至步提供的是一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含本文所述的抗原結合片段。在某些實施方式方法包括在細胞培養物中培養所述宿主細胞和從所述細胞培養物分離所述抗體或抗原結所述方法包括向所述受試者施用有效量的本文所述的抗體或其抗原結合片段或藥物組合[0037]在一些實施方式中，所述方法進一步包括向所述受試者施用用于治療HIV感染的二抗體或其抗原結合片段與針對HIV的廣泛中和抗體(bNAb)的VH和VL可變結構域競爭或包(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖區片；(ii)第二可變環(V2)和/或Env三聚體或中和HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第三可變環(V3)和/或包體或其抗原結合片段結合至gp120的所述第二可變環(V2)和/或Env三聚體頂點中的表位或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL區：一些實施方式中，所述第二抗體或抗原結合片段結合至gp120的所述gp120/gp41交界面中結合、抑制和/或中和HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段結合至所述gp120沉默面中的抑制和/或中和HIV的所述第二抗體或其抗原結合片段結合至gp41的所述膜近端區(MPER)或區域，并且與選自以下的抗體的VH區和VL區競爭或包含選自以下的抗體的VH區和VL區：合、抑制和/或中和HIV的所述抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:454內的VH和SEQID[0040]圖1描繪了在抗體A_1應力組上進行的ADCC報告子測定的在37℃下pH5.9的制劑緩沖液中受應力6周的樣品顯示了相對于其他樣品大大減少的活度的氧化在于37℃下受應力6周的pH5.9的樣品中，其顯示W74a氧化可以是在這種條件下細胞培養物出來的構建體上還觀察到了輕鏈位置N26處的穩定的脫酰胺百分比，其在pH[0042]圖3描繪了在應力組中測量的N26脫酰胺隨時間變化的動力學(包括氧化至天冬氨[0043]圖4描繪了七個mAb變體的中和曲線的點圖表示。對抗體進行了針對源自152個患圖4相同。每個點代表一種病毒的中和IC95。(1)抗體A(87％/1.72μg/mL)；(2)抗體A_1[0045]圖6說明了IgG1Fc中增強效應細胞殺傷活性的突變(例如根據EU編號的位置239號的位置428處的亮氨酸和位置434處的絲氨酸(LS))部分或全部恢復這種縮短的血清半衰PGT121.60(正方形)、PGT121_LS(菱形)和A_1(實心圓圈)的說明性劑量歸一化藥代動力學[0047]圖8說明了在對幼稚雄性和雌性食蟹獼猴(n＝3)進行IV施用后的1.52.64_1的三[0049]HIV_1是HIV的主要家族，占全世界所有感染的95％。HIV_2主要見于一些西非國[0051]本公開提供了靶向HIV感染細胞表面上的gp120多肽的中和抗體(例如廣泛中和的供抵抗HIV_1暴露的適應性免疫防御。廣泛的中和表明所述抗體可以中和來自不同進化枝env產物是蛋白gp160，所述蛋白gp160被細胞蛋白酶弗林蛋白酶在內質網中切割成gp120[0055]下文提供了HIV克隆WITO的示例性gp160多肽的氨基酸序列(V3高變環用粗體標[0059]下文提供了另一種示例性gp120多肽的氨基酸序列(參見/[0061]獨立的人免疫缺陷病毒1型(HIV_1)分離物之中的基因組多樣性，在較小程度上質性聚集在表面糖蛋白gp120的五個高變區(標示為V1至V5)中。V3區雖然只有35個氨基酸響應壓力(例如免疫響應逃逸)和/或為最大化疫反應(尤其是中和抗體)提供或多或少的敏感性來影響病毒的適應性或每種病毒變體的[0062]下文提供了gp120的V3區的共有序列(Milich等，J.Virol.,67(9)：5623_5634[0064]本文所述的抗體變體與HIVgp120的CD4結合位點(CD4bs)結合。CD4結合位點述位點決定了CD4的結合并參與到了CD4bs定向的抗體的表位中(Qiao等，Antiviral置編號對HXB2亞型BHIV_1分離物而言的，所述分離物對應于下文提供的NCBIRefSeqNo.NP_057856.1的殘基1_511。可促進gp120CD4bs的殘基Thr265、Asp279、Asn280、[0067]例如在Canducci等,Retrovirology.2009年1月15日；6:4；Falkowska等,J年12月20；342(6165):1484_90中提供了描述有助于gp120CD4bs的氨基酸殘基的三維模型。在一些實施方式中，本文所述的抗體變體與抗CD4bs抗體b12、CH103、1NC9、12A12、合。在一些實施方式中，本文描述的抗體變體結合至與抗CD4bs抗體b12、CH103、1NC9、[0071]在一些實施方式中，這些抗體是靶向HIV_1的廣泛中和抗體(例如單克隆抗體)。“廣泛中和抗體”是指在中和測定中中和一種以上HIV_1病毒種類(來自不同進化枝和進化50μg/mL或小于約100μg/mL以在中和測定中中和約50％的輸入病毒。其抗原結合片段在它們的輕鏈可變區中包含位置67處的色氨酸和位置96處的谷氨酸(根據Kabat的位置編號)。在某些情況下，所述輕鏈可變區包含在骨架區3中的N_連接糖基化位可變區中包含位置67處的色氨酸或苯丙氨酸和位置96處的谷氨酸(根據Kabat的位置編可變區中包含位置67處的色氨酸和位置96處的谷氨酸(根據Kabat的位置編號)。在某些實在它們的輕鏈可變區中包含位置67處的色氨酸和位置96處的谷氨酸(根據Kabat的位置編位置100處的色氨酸；且在它們的輕鏈可變區中包含位置67處的色氨酸和位置96處的谷氨酸(根據Kabat的位置編號)，且在它們的輕鏈可變區[0073]示例性HAAD包括本文公開的抗體以及在Scheid等，Science，333：1633_1637來自一名患者的抗體A和抗體B具有相同的B細胞譜系，并且在其輕鏈可變區的四個氨基酸[0074]表I提供了根據Kabat、Chothia和IMGT定義的抗體A和抗體B的重鏈可變區和輕鏈[0078]下文提供了本申請所述的示例性抗體的互補決定區(CDR)：根據Kabat定義(表II酸(F)和Kabat位置74d處的天冬氨酸(D)；即在它們的VH或重鏈結構域的骨架區3中的WDFD抗體或其gp120結合片段除了包含抗體A的六個CDR之外，還包含Kabat位置74a處的苯丙氨公開還包括抗gp120抗體或其gp120結合片段，其包含根據本文公開的抗HIV抗體的任何其他CDR定義(例如Honegger定義、增強的Chothia定義、AbM定義、接觸定義，例如參見結合片段相比于抗體A和/或抗體B具有改善的HIV_1感染靶CD4T細胞的殺傷力。在某些實抗gp120抗體或gp120結合片段在NK細胞介導的HIV感染細胞(例如HIV_1感染細胞)的殺傷為0.05至0.85μg/mL。在某些情況下，本文公開的抗gp120抗體或gp120結合片段的EC50為[0088]本申請所述的示例性抗體的重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VL)的氨基酸序列分VH和VL的氨基酸序列。通過在比較窗口上比較所述序列以識別和比較序列相似性的局部區域來進行兩個序列之[0106]可以使用默認參數，使用Lasergene生物信息學軟件套件(DNASTAR，Inc.，Matricesfordetectingdistantrelationships.InDayhoff,M.O.(編者)AtlasofProteinSequenceandStructure,NationalBiomedicalResearchFoundation,WashingtonDC卷5,Suppl.3,pp.345_358；HeinJ.(1990)UnifiedApproachtoAlignmentandPhylogenespp.626_645MethodsinEnzymology卷183,AcademicPress,N.Nes,M.(1987)Mol.Biol.Evol.4:406_425；Sneath,P.H.A.和Sokal,R.R.(1NumericalTaxonomy_thePrinciplesandPracticeofNumericalTaxonomy,Freeman通過Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48:443的同一性比對算法，通過Pearson和機化實現(GAP,BESTFIT,BLAST,FASTA,andTFASTAintheWisconsinGeneticsSoftwarePackage,GeneticsComputerGroup(GCG),575ScienceDr.,Madison,WI)或通[0108]適用于確定百分比序列同一性和序列相似性的算法的一個實例是BLAST和BLAST2.0算法，所述算法分別描述于Altschul等(1977)Nucl.AcidsRes.25:3389_3402和術信息中心公開獲得用于進行BLAST分析和BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：序列比對的參照序列(不包含添加或缺失)可以包含20％或更少(通常為5％至15％或10%至12％)的添加或缺失(即缺口)。通過確定位置數以產生匹配位置數，將匹配位置數除以[0112]本公開包括抗gp120抗體或其gp120結合片段，其包含本文公開的任何抗體的V抗體B_1中的任一者的VH和VL。本公開還涵蓋了包含前述VL和/或VH序列中的任一者的CDR氨基酸置換的下述氨基酸序列：[0115]ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLAGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG[0116]ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLAGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:438)；ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:439)；ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLAGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:440)；ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:441)；或ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLLPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPEEQYNSTLRVVSILTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPLVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK([0117]在某些實施方式中，所述抗gp120抗體或其gp120結合片段包含SEQIDNO:477中所示的VH氨基酸序列和重鏈恒定區，所述重鏈恒定區包含SEQIDNO:438中所示的氨基酸[0118]本申請的示例性抗體的重鏈和輕鏈的氨基酸序列分別示于表X和XI中。還包括了在本公開所述的許多測定中使用的對照抗體(例如抗體C和抗體D_1)的重鏈和輕鏈的氨基酸序列。鏈(LC)，所述重鏈(HC)與選自SEQIDNO:1_47和517_530的氨基酸序列至少80％、至少的抗gp120抗體或gp120結合片段具有選自SEQIDNO:1_47和517_530的HC和選自SEQID抗gp120抗體或gp120結合片段具有HC和LC，所述HC具有SEQIDNO:529中所示的氨基酸序[0143]本公開涵蓋抗gp120抗體或其gp120結合片段，其包含本文公開的任何抗體的重[0144]本公開涵蓋抗gp120抗體或其gp120結合片段，其包含本文公開的任何抗體的輕和輕鏈。在某些實施方式中，所述抗gp120抗體或其gp120結合片段包含抗體A_1、抗體[0146]本公開涵蓋抗gp120抗體或其gp120結合片段，其包含以上所示的任何VH和/或VL結構域(例如人IgG1，例如IgG1m3同種異型)和IgG3鉸鏈區[0149]IgG抗體以各種同種異型和同族同種異型(isoallotype)存在。在某些實施方式異型的IgG1重鏈。這些同種異型或同族同種異型的每一個的特征在于在IgG1重鏈恒定區[0150]在一個實施方式中，本文公開的抗gp120抗體的任何VH直接連接至或通過中間氨基酸序列(例如G_S接頭)連接至下文提供的野生型IgG1m3序列(代表性同種異型決定性殘[0152]在另一個實施方式中，本文公開的抗gp120抗體的任何VH直接連接至或通過中間氨基酸序列(例如G_S接頭)連接至下文提供的野生型IgG1m17序列(用粗體表示[0156]在某些實施方式中，本文公開的抗gp120抗體的VH直接連接至或經由中間氨基酸而進行的置換)。Fc區(例如IgG1(例如IgG1m17)的)中的示例性氨基酸置換包括S239D,I332E,G236A,A330L,M428L,N434S；S239D,I332E,G236A,述抗gp120抗體或gp120結合片段具有VH和VL，所述VH與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序連接至或通過中間氨基酸序列(例如G_S接頭)連接至突變人Km和/或重)可以包含1至10個(例如述抗gp120抗體或gp120結合片段具有VH和VL，所述VH與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序些抗體中的的每一個是人IgG1m17/人Km3抗體。在某些實施方式中，這些抗體包含SEQID141和142，并且包含SEQIDNO:348和351中所示的氨基酸序列(含有SEQIDNO:348中的1并且包含SEQIDNO:348和351中所示的氨基酸序列(含有在SEQIDNO:348和/或351中的1并且包含SEQIDNO:348和351中所示的氨基酸序列，其含有在SEQIDNO:348中的以下氨和VL，所述VH和VL包含以下所示的氨基酸序列：分別為SEQIDNO:477和278，并且是SEQIDNO:103中所示的氨基酸序列。[0179]本文所述的抗體或抗原結合片段可例如通過制備和表達編碼所述抗體的所述氨結合位點，其不被多特異性抗體的抗gp120抗體結合位點結合。包含多特異性抗體的抗示例性二聚化結構域包含Fc區(或由其組成)。包含多特異性抗體的抗gp120可包含三個至凝集素樣受體C2(KLRC2)，殺傷細胞凝集素樣受體C3(KLRC3)，殺傷細胞凝集素樣受體C4毒性觸發受體，例如天然細胞毒性觸發受體3(NCR3或NKp30)，天然細胞毒性觸發受體21(SLAMF1)，CD48(SLAMF2)，淋巴細胞抗原9(LY9或SLAMF3)，C(SLAMF5)，SLAM家族成員6(SLAMF6或NTB_A)，SLAM家族成員7(SLAMF7或CRACC)；CD27[0185]在另一個實施方式中，本公開的雙特異性抗體分子包含雙可變結構域抗體(DVD_Ig)，其中每個輕鏈和重鏈通過短肽鍵串聯包含兩個可變結構域(Wu等,GenerationandCharacterizationofaDualVariableDomainImmunoglobulin(DVD_IgTM)Molecule,特異性抗體是化學連接的雙特異性(Fab')2片段。在其他實施方式中，雙特異性抗體包含Tandab(即兩個單鏈雙抗體的融合體，其產生具有針對每個靶抗原的兩個結合位點的四價[0186]雙特異性抗體的示例性類別包括但不限于具有互補CH3結構域以促成異二聚化的少兩種不同抗體的Fab片段或Fab片段的一部分；基于scFv和雙抗體的重鏈抗體(例如結構[0187]Fab融合雙特異性抗體的實例包括但不限于F(ab)2(Medarex/AMGEN)、Dual_Action或Bis_Fab(Genentech)、Dock_and_Lock(DNL)(ImmunoMedics)、BivalentBispecific(Biotecnol)和Fab_Fv清白蛋白ScFv融合蛋白(Merrimack)和COMBODY(EpigenBiotech)、雙靶向納米抗體[0190]本公開涵蓋本文公開的抗gp120抗體的抗原結合片段。抗原結合抗體片段(例如和Fv)可以例如通過重組方法或通過完整抗2968_2976(1994)；Better,M.和Horwitz,A.H.,MethodsinEnzymology,178:476_496(1989)；Plueckthun,A.和Skerra,A.,MethodsinEnzymology,178:476_496(1989)；體片段可以在大腸桿菌中表達或從大腸桿菌中分泌出來，因此可以輕松生產大量這些片[0193]本公開還包括結合gp120的迷你抗體。迷你抗體包含雙抗體、單鏈(scFv)和單鏈[0194]“雙抗體”是通過基因融合構建的二價迷你抗體(參見例如Holliger,P.等,頭的氨基酸殘基的數量可以在2至12個殘基之間(例如3_10個殘基或5個或約5個殘基)。雙[0195]scFv是通過將VH和VL與接頭連接而獲得的單鏈多肽抗體(參見例如Huston等,MonoclonalAntibodies”Vol.113,EdResenburg和Moore,SpringerVerlag,NewYork,[0196]sc(Fv)2是迷你抗體，其中兩個VH和兩個VL通過接頭連接形成單鏈(Hudson等,殘基的任何任意單鏈肽都NO:431)；SerGlyGlyGlyGlyGly(SEQIDNO:432)；GlyGlyGlyGlyGl些實施方式中，信號肽來自血清白蛋白信號肽(例如具有氨基酸序列KWVTFISLLFLFSSAYSIDNO:621),MSVPTQVLGLLLLWLTDARC(SEQIDNO:622),METDTLLLWVLLLWVPGSTG(SEQID和MDPKGSLSWRILLFLSLAFELSYG(SEQIDNO:626)。信號肽可以設計成例如從細胞分泌后被描述了在細胞中分泌蛋白的修飾的人血清白蛋白信號肽，其可用于表達存在的融合蛋白。選擇用于表達本文所述的抗體及其抗原結合片段的信號肽序列的另外指南描述于例如Kober等,BiotechnolBioeng.(2013)110(4):1164_73；Gibson等,BiotechnolBioeng.2017Sep；114(9):1970_1977；L或其抗原結合片段在表達為個體蛋白時可以具有相同或不同的信號肽。相比于其他抗HIV抗體(例如抗體A或抗體B)在重鏈恒定區(Fc)中包含一個或多個氨基酸序體或gp120結合片段具有VH和VL，所述VH與SEQIDNO:477中所示的氨基酸序列至少80％、含相比于SEQIDNO:348具有一個或多個氨基酸序列修飾的重鏈恒定區。在一些實施方式[0209]在某些情況下，本申請所述的抗體包含通過增強Fc與激活FcγR的結合而增加或至蘇氨酸的置換和位置256(EU編號)處的蘇氨酸至谷氨酸的置換。參見例如美國專利號7,期(Dall’Acqua等,JBiolChem,281:23514_24(2006)；Robbie等,AntimicrobAgents抗體包含T250Q和M428L(EU編號)突變。在其他實施方式中，本文所述的抗體(例如Duobodiesc)包含H433K和N434F(EU編號)突變。125121澳瑞他汀F(MMAF)、加利車霉素、安那托霉素、美登素或其類似物(例如，mertansine/[0214]可以通過對本文所述的抗體或其較低分子量形式進行化學修飾來制備上述綴合含此類多核苷酸的載體和包含此類多核苷酸或表達載體的宿主細胞(例如哺乳動物細胞了包含編碼本文提供的任何抗體的核苷酸序列的多核苷酸和包含此類多核苷酸序列的載本文所述的多核苷酸編碼VHCDR的可變重鏈或重鏈，其VHCDR包含以下所示的氨基酸序實施方式中，本文所述的多核苷酸編碼包含SEQIDNO:477中所示的氨基酸序列的VH結構[0221]在一些實施方式中，所述一種或多種核酸編碼選自SEQIDNO:1_47和517_530的述的方法來進行產生密碼子偏好的核酸的方法。例如在kazusa.or.jp/codon/和/tools/codon_frequency_table上提供了在所需宿主細胞中表達抗體或抗[0223]表XII和XIII中提供了編碼本文所述的抗gp120抗體和抗原結合片段的VH和VL的編碼本文所述的抗gp120抗體和抗原結合片段的HC和LC的示例性多核苷酸，其經密碼子偏核苷酸的3’末端包含多個串聯終止密碼子，例如兩個或多個串聯TAG(“amber”)、TAA[0225]本公開還涵蓋多核苷酸，所述多核苷酸編碼抗gp120抗體或其抗原結合片段、抗例如表達載體。載體包括但不限于質粒、粘粒、細菌人工染色體(BAC)和酵母人工染色體(YAC)以及衍生自噬菌體或植物或動物(包括人)病毒的載體。載體可以包含被件的本公開的抗體的多核苷酸。某些載體能夠在引動物細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(例如CHO_SCHO_K1，CHO_K1a，CHODG44，如scFv)可以在酵母細胞(例如畢赤酵母(Pichia)(參見例如Powers等，JImmunol例如在Sacks等,PlantBiotechnolJ.(2015)13(8):1094_105；Klimyuk等.,CurrTopMicrobiolImmunol.(2014)375:127_54和Cramer等,CurrTopMicrobiolImmunol.(1999)240:95_118中描述了在轉基因煙草植物和培養的植物細胞中的唾液酸化表達的抗體或抗原結合片段的VL中的N_連接糖基化位點的至少50％、至少60％、少95％或更多。在一些實施方式中，所述VL中的N_連接糖基化位點具有至少40％、至少基化位點處附接的時間的百分比。在一些實施方式中，根據Kabat編號的VL氨基酸位置72cDNA或mRNA)可包含通過天然存在和/或非天然存在的核苷酸鍵連接在一起的天然存在的的多肽的一個或多個生物活性和/或使用多種本領域眾所[0260]進一步提供了包括如本文所述的抗原結合抗體片段的嵌合抗原受體(CAR)。在某表達技術)來產生結合至gp120的單特異性抗體和結合至gp120和人CD3(例如人CD3ε或人CD3δ)的或結合至gp120和CD89的雙特異性抗2002/0155537中。雙特異性四價抗體及其制備方法描述于例如WO02/096948和WO00/其他公布包括WO91/00360,WO92/08802,WO92/05793,和WO93/17715；Tutt等,[0264]制備雙特異性抗體的另一種示例性方法是通過杵入臼技術(Ridgway等,Protein抗體具有免疫球蛋白鏈，其中CH3結構域已通過突變在兩個多肽之間的界面相互作用的選他實施方式中，在一條鏈中引入Y349C、T366W突變，并且在對應鏈中引入S354C、T366S、[0265]制備雙特異性抗體的另一種示例性方法是通過使用雙特異性T細胞Engagers(BiTES?)結合gp120的scFv)與第二個scFv(例如結合人CD3的scFv)遺傳融合來制備BiTE。參見例如(BiTES?)[0266]制備雙特異性抗體的另一種示例性方法是通過使用雙重親和力重新靶向(DART)平臺。該技術基于Holliger等(PNAS,90:6444_6448ClinInvest.,125(11):[0267]另一種制備雙特異性抗體的示例性方法是通過使用三功能雜交抗體平臺的嵌合結構。該技術依賴于物種優先的重鏈/輕鏈配對關聯。參見Lindhofer等,J[0268]制備雙特異性抗體的另一示例性方法是通過使用平臺。該技術基于鏈從頭到尾的二聚化導致四價同型二聚體的形成(Kipriyanov等,JM108:11187_11192(2011)。CrossMab可以結合兩個或多個抗原結合結構域以靶向兩個或多如轉化細胞系(例如基于CHO或CHO來源的細胞系(例如CHO_S、CHODG44、ExpiCHOTM、CHOZN@CHOZN@產生到大腸桿菌的周質中，可以使用pelB信號序列(Lei等,J.Bacteriol.,169:4379(Mizushima等,Nucleic呤的藥物的抗性。具有可選擇標志物的載體的實例包括pMAM、pDR2、pBK_RSV、pBK_CMV、CHO_K1或CHO_K1a細胞)(包括dhfr_CHO細胞，其描述于Urlaub和Chasin(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216_4220中，與例如描述于Kaufman和Sharp(1982)Mol.Biol.159:601_621中的DHFR可選擇標志物一起使用)，人胚胎腎293細胞(例如293、細胞是DG44細胞系的細胞，例如DG44i(參見例如Derouaz等.,BiochemBiophysRes組表達載體還攜帶DHFR基因，該基因允許使用甲氨蝶呤選擇/擴增來選擇已被載體轉染的譜法和吸附色譜法(StrategiesforProteinPurificationandCharacterization:ALaboratoryCourseManual.EdDanielR.Marshak等,ColdSpringHarborLaboratory體和賦形劑也描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy20thEd.(Lippincott,Williams&Wilkins2003)；LoydV.AllenJr(編者),“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,力22ndEdition,2012,PharmaceuticalPress；Brunton,Knollman和Hilal_Dandan,“GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,力13thEdition,2017,McGraw_HillEducation/Medical；Weert(編者),“PharmaceuticalFormulationDevelopmentofPeptidesandProteins,力2ndEdition,2012,CRCPress；Carpenter和Manning(編者),“RationalDesignofStableProteinFormulations:TheoryandPractice,力2002,SpringerProducts:PracticalApproachestoFormulationintheLaboratory,Manufacturing,andtheClinic,2012,WoodheadPublishing；andShire,“MonoclonalAntibodies:MeetingtheChallengesinManufacturing,Formulation,DeliveryandStabilityofFinalDrugProduct,2015,WoodheadPublishing裝在膠束、脂質體或藥物釋放膠囊中的制劑的上下文中是指達到期望的預防或治療效果的療法或相關疾病或病癥(例如AIDS)或被認為有發展HIV(例如HI病癥(例如AIDS)的風險。有感染HIV相關疾病他方式暴露于HIV者。預防劑的施用可以在HIV相關疾病或病癥的特征性癥狀出現之前發合片段包含VHCDR和VLCDR，所述VHCDR和所述VLCDR具有以下所示的序列：分別為SEQ抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:477中所示的VH序列和SEQIDNO:278中所示的VL序列。在某些實施方式中，所述抗體或其抗原結合片段包含VHCDRVL和VLCDR，所述VH方法包括向有需要的受試者提供有效量的本文所述的一種或多種抗體(或其抗原結合片段)或編碼所述一種或多種抗體(或其抗原結合片段種或多種HIV毒株或分離物的HIV滴度、病毒復制或HIV蛋白的量的增加。在某些實施方式中，所述方法進一步包括在一個或多個時間點(例如在向所述受試者提供本公開所述的一種或多種抗體之前和之后)測量HIV病毒或前病毒DNA或蛋白的量。用于確定所述受試者中HIV病毒或前病毒DNA或蛋白質的量的方法和生物標志物是本領域已知的并且是可獲得的，并且描述于例如Siliciano,J.D.等,CurrOpin.HIVAIDS,5(6):491_7(2010),和以治療有效量(即消除或減少患者的病毒負荷和/已知方法(例如但不限于靜脈內施用(例如以推注或在一段時間內連續輸注))，通過肌肉供了一種用于預防HIV感染的方法，其包括向有需要的人受試者施用治療有效量的本文公將治療有效量的一種或多種本文公開的抗體或其藥物組合物與治療有效量的一種或多種SEQIDNO:278中所示的VL序列。在某些實施方式中，所述抗體或其抗原結合片段包含VH述抗體或其抗原結合片段包含SEQIDNO:529中所示的重鏈序列和SEQIDNO:103中所示人受試者中的HIV感染的方法，所述方法包括將治療有效量的一種或多種本文公開的抗體[0290]多項臨床研究現已表明，使用單一的廣泛中和抗體(bNAb)來治療HIV感染者會導[0291]先前顯示抗體A和抗體B中和了在體外測試的118種交叉病毒的96％(Scheid等,敏感，許多接受抗體治療的HIV感染患者仍表現出罕見的和已有的抗性克隆(Caskey等,中和廣度)也已經在臨床試驗中進行了測試(Mouquet等,PNAS,109:E3268_3277(2012)；物看起來對抗體敏感，許多接受10_1074治療的患者仍具有抗性克隆(Caskey等