臨床骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制治療創(chuàng)新

骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制治療創(chuàng)新數(shù)字技術(shù)實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)手術(shù)”微生物組學(xué)揭示全身性疾病機(jī)制匯報(bào)人

申報(bào)單位：T研究背景國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀研究目的及意義研究成果擬開(kāi)展的研究規(guī)劃匯報(bào)目錄C◎NTENTS0102030405疾病負(fù)擔(dān)流行病學(xué)60歲以上人口關(guān)節(jié)

炎患病率

達(dá)一半左

右

，7

5

歲

以上達(dá)80%0%40歲以下

40歲以上

60歲以上

75歲以上正常關(guān)節(jié)包在關(guān)節(jié)周圍，密封關(guān)節(jié)腔綴沖運(yùn)動(dòng)時(shí)的震動(dòng)分泌關(guān)節(jié)內(nèi)潤(rùn)滑劑帶病關(guān)節(jié)一

-

-

關(guān)節(jié)軟骨磨損、破壞骨質(zhì)增生(骨刺)隨著人口老齡化的持續(xù)加劇，我國(guó)關(guān)節(jié)炎發(fā)病率急劇上升機(jī)械磨損主導(dǎo)既往認(rèn)為OA是關(guān)節(jié)局部

“磨損”

所致治療聚焦癥狀緩解

(止痛藥、關(guān)節(jié)置換)

,無(wú)法逆轉(zhuǎn)病程『1

.

1研究背景

年輕化

近年發(fā)病年齡顯著降低高患病率

全球患者超6

億

，我國(guó)約1.52億傳統(tǒng)認(rèn)知局限共病普遍性

超90%

患者合并至少1種慢性病■患病率1

4%100%80%60%40%20%80%50%1

%01

研究背景02

國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀03

研究目的及意義04

研究成果05

擬開(kāi)展的研究規(guī)劃匯報(bào)目錄C◎NTENTS

FrviewAdvHealthcMeles,2023A證12(38=2203361.dol:10.3002/albm,202203361.

Epub2023

Mar

17.Bone-TargetedExosomes:Strategies

andApplicationsJianwang123,xaoqun,sicengwang12,incui124,XiuowiangRan12,lacansu12A9filiations

4ccpandPMID:36481547DO10.1002/adhm20220336?AbstractAsthegbobalpopulationages,bone-relsteddiseaseshave

increasingly

becpme

a

majot

socislproblemthreatening

human

heslth.Exosomes,naturalcell

products,

havebeenusedtotreatbone-

relateddiseasesduetotheirsuperiorbiocompatioility,biologikcalbamier

penetration,andtheropcute

elfecis.Moreover,themonsfiedexosomesechibitstungbone-targetingcapablitiesthatmayimproveeflcacyandavoidsystemkcsideeffects,demonstratingpromisingtranslaticnal

potentialHowVeranaview

of

bong-targeted

excgomes

istil

bcking.Thus.the

recenty

developed

gxosomesforbonetargetingapplicationsinthisrericw

are

focused.The

biogenesis

and

bcne

targetingregalatoryfinciorsofeosumnsthecnstnactiestratengiesafmabledeaosumestoinptovebortargetingandtheittheraptuticeffectsfor

bone-relateddiseases

are

introduced.Bysummarizingdevelopmentsandchallengesinbone-targetedexos0mes,Itis

stivento

shed

light

on

the

selecticnofexoscme

corstuctie

strategies

for

diferent

bone

diseases

and

highlight

thei

translationalpotenlial

for

futaredinicadorthupesfcs.Keywhds:beneregulationbone-relateddseaecbone-targetedstrategierengineorad總結(jié)了骨靶向外泌體

在治療骨相關(guān)疾病的應(yīng)用包括骨質(zhì)疏松癥、骨

關(guān)

節(jié)

炎

、骨肉

瘤

、類

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨

缺

損和骨壞死通過(guò)將藥物封裝在外

泌

體內(nèi)

，提高藥物對(duì)

受影響區(qū)域的靶向性

和遞送性從而提高療效并降低不良副作用OA是涉及滑膜炎癥、軟骨下骨重

塑

、代謝失衡的全關(guān)節(jié)病變已成國(guó)際共識(shí)免疫-代謝交互：

巨噬細(xì)胞極化失衡(促炎M1型主導(dǎo))加劇滑膜炎細(xì)胞應(yīng)激新發(fā)現(xiàn)：

OA軟骨細(xì)胞產(chǎn)熱增加，局部溫度升高可能加速基質(zhì)降解Bone-targeted

exosomes40-100nmCeneregulationRNA『2.1國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀Loo4cnePenetrating

marrow

bood

barrierLow

immune

responseExcellentblocompatibityGoodblood

stabilityTargeteddelivery研究背景國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀研究目的及意義研究成果擬開(kāi)展的研究規(guī)劃匯報(bào)目錄C◎NTENTS0102030405

提供治愈可能降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)NormalSynovialmaCrophage臨床治療突破有望實(shí)現(xiàn)軟骨再生與病程逆轉(zhuǎn)老藥新用和社區(qū)適宜技術(shù)可及性高Osteoa

rthrnsmtoRCL-1TNF-全球有超過(guò)5億的骨關(guān)節(jié)炎患者，截至目前尚無(wú)安全有效、可延緩病情進(jìn)展的藥物，探明骨關(guān)節(jié)炎

的發(fā)病機(jī)制以及干預(yù)靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的治療藥物是研究的熱點(diǎn)顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知

確立OA為全身性疾病，

推動(dòng)新學(xué)說(shuō)發(fā)展跨學(xué)科融合

整合微生物組學(xué)，構(gòu)建多維致病網(wǎng)絡(luò)模型丁酸相關(guān)菌群平衡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病示意圖

丁酸相關(guān)菌群平衡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病示意圖戶

丁驗(yàn)蕾固有層發(fā)炎Thit

自身抗體免疫細(xì)胞完整性破壞3.1研究目的及意義科學(xué)理論創(chuàng)新關(guān)節(jié)炎類風(fēng)謹(jǐn)關(guān)節(jié)炭和丁酸共料

丁酸由正

需人01

研究背景02

國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀03研究目的及意義04

研究成果05

擬開(kāi)展的研究規(guī)劃匯報(bào)目錄C◎NTENTS

OA的最終治療目的是緩解或消除疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》提出基礎(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)性治療和重建治療四層次的金字塔型的階梯治療策略cDer膝骨關(guān)節(jié)炎早期

藥物治療

+基礎(chǔ)治療lnctwe

NLRP膝骨關(guān)節(jié)炎的階梯治療重建性治療

+

基

礎(chǔ)

治

療

+

藥

物

治

療

+

術(shù)

后

恢

復(fù)修復(fù)性治療

+

基

礎(chǔ)

治

療

+

藥

物

治

療PTEN蛋白通過(guò)促進(jìn)NLRP3炎癥小體

活化并提高化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫膝

骨

關(guān)節(jié)

炎晚期膝骨關(guān)節(jié)炎中期第

一

階段

第二階段

第三階段

第四階段4.1研究方法Control

R3cKO促炎介質(zhì)Normalknee通過(guò)基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3

(Fibroblast

growth

factor

receptor3,FGFR3)

是調(diào)節(jié)滑膜中巨噬細(xì)胞募集的關(guān)鍵因素Pro-inflammatorycytokinereleaseBcallsTcellsImmunesystemmodulationMacrophagasOsteoblastfunctiondysregulationoteoblatNormal

waiehtBMI=18.5-24.9RheumatoidarthritisMacrophage

CXCR7

●

CXCL12FGFR3的缺失加劇了軟骨破壞從而促進(jìn)關(guān)節(jié)炎『4.2研究?jī)?nèi)容WhiteadiposetissueWeightgaincxcR7↓NwJoint

overloadInflammationcxcR7↑Increased

apoptotic

cellburden

&impairedefferocytosis

in

late-stageOAsynovialtissueSynovlalMacrephc0s{eovocytodish

opalrod)8uMdupofApoptotie

SynovialCellSutchondaBosecurlogFbrblb

s

oHealthyJointEferosomeDysfunclionalsyoovialtbssue

macrophagos通過(guò)基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3

(Fibroblast

growth

factor

receptor3,FGFR3)是調(diào)節(jié)滑膜中巨噬細(xì)胞募集的關(guān)鍵因素inperipheral

blood-derived

macrophagesEtursemeledyHealalyMacrophageseofootomOASF凋亡細(xì)胞在晚期膝關(guān)節(jié)OA

患者的滑膜中積累OA

損害滑膜巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)功能，

導(dǎo)致凋亡細(xì)胞積累Miin伽ta4.3研究?jī)?nèi)容SynovialfuidfromearlystageOA

withhiqhdiseaseactivitysustains0Asynovialfuid

impairsefferocytosisndSysL在表cuH

msoi04-y

sLowdwso

Biny

yroda

tuid

k

paired

sarae

tuet

KnetonuiasuuyataHoalhySmovumCatusgeTreatmentwilhL-4

cylokinesIL-4roscu05efferocylosisfunctionrudyth

anoioxSynovalColsJoint01

研究背景02

國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀03

研究目的及意義04

研究成果05

擬開(kāi)展的研究規(guī)劃匯報(bào)目錄C◎NTENTS5.1擬開(kāi)展的研究規(guī)劃

總體目標(biāo)

建立“代謝分型-靶向修復(fù)-社區(qū)防控”三位一體的骨關(guān)節(jié)炎精準(zhǔn)干預(yù)體系科學(xué)問(wèn)題：如何突破OA異質(zhì)性壁壘，實(shí)現(xiàn)基于代謝亞型的個(gè)體化治療?基礎(chǔ)研究：解析腸-關(guān)節(jié)軸調(diào)控網(wǎng)絡(luò)OA代謝亞型精準(zhǔn)分型聯(lián)合AI影像組學(xué)(膝關(guān)節(jié)MRI

T2mapping)

量化軟骨退變程度臨床轉(zhuǎn)化：社區(qū)精準(zhǔn)防控落地早篩工具開(kāi)發(fā)可穿戴關(guān)節(jié)熱監(jiān)測(cè)儀(檢測(cè)軟骨細(xì)胞異常產(chǎn)

熱),AI

預(yù)警早期OA

(

靈敏度目標(biāo)>90%)技術(shù)開(kāi)發(fā)：智能材料與遞送系統(tǒng)干細(xì)胞靶向增效技術(shù)開(kāi)

發(fā)Mg2/DMOG

預(yù)配位雙響應(yīng)水凝膠負(fù)載臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分子機(jī)制驗(yàn)證構(gòu)建人源腸道類器官+關(guān)節(jié)芯片共培養(yǎng)體系

驗(yàn)證調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬的機(jī)制數(shù)字平臺(tái)建設(shè)對(duì)接社區(qū)醫(yī)院HIS系統(tǒng)，集成代謝分型、用

藥建議，覆蓋100家基層機(jī)構(gòu)老藥新用遞送優(yōu)化脂質(zhì)體包載UDCA,

表面修飾軟骨靶向肽

(DW