去泛素化酶在胃癌診治中的作用及轉化研究進展總結2026

去泛素化酶在胃癌診治中的作用及轉化研究進展總結2026CancerObservatory,GCO)發布的GLOBOCAN2022數據顯示，胃癌約占全球新發惡性腫瘤的4.9%,占癌癥相關死亡的6.8%。盡管近年來基因和轉錄異常外，蛋白穩態失衡及其介導的去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是泛素化修飾的重要癌涉及多通路、多層級分子異常，DUBs可能通過境依賴性雙向調節作用，并與耐藥風險、預及精準干預等臨床轉化問題相關。本文圍繞上述綜述，見圖1。蛋白穩態失衡胃癌中的去泛素化酶圖中概括了DUBs異常參與胃癌惡性表型重塑及臨床轉化的主要環節；實線箭頭表示主要作用方向，虛線表示相關DUBs、底物及功能模塊之間的關聯圖1胃癌中DUBs異常的機制與臨床轉化示意圖其表達異常或活性失衡可導致底物蛋白持續要在于其位于蛋白穩態調控層面，能夠通過本文將相關研究歸納見表1。↑胃癌進展、侵襲增強↑1臨床轉化證據有限↑1臨床轉化證據有限1臨床轉化證據有限↑具免疫增敏和聯合治療潛力↑回顧性隊列研究↑臨床預后證據有限在胃癌持續增殖與存活信號維持相關研究中，泛素特異性蛋白酶22(USP22)、泛素特異性蛋白酶14(USP14)和泛素特異性蛋白酶39 酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase調節因子1(silentinformationregulator1,SIRT1)相關信號維持胃癌細胞的惡性生物學行為。隨后，Lim等[8]又提出USP22可通過SOSRas/Rac鳥嘌呤核苷酸交換因子1(SOSRas/Racguaninenucleotide只在單一軸線上發揮作用。這兩項研究共同說USP14方面，Lee等[9]研究發現IU1抑制USP14后，胃癌細胞活力下降，裂解型半胱天冬酶-3(cleavedcaspase-3)和裂解型多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cleavedpolyADP-ribosepolymerase,cleavedPARP)升高，提示其在細胞存活維持中具有實質性作用。Li等[10]進一步證明，USP14可通過去泛素化核轉運蛋白a2(karyopherinsubunitalpha2,KPNA2)促進c-MYC核轉位，從而增強增殖、遷移和侵襲。此外，Lu等[11]證明USP39通過去除RNA結合基序蛋白39(RNAbindingmotifprotein39,RBM39)上的K48連接多聚泛素鏈穩定RBM39,從而促進胃癌細胞的生長、克隆形成、遷移和侵襲；上述研究提示，相關DUBs2.2侵襲轉移、腫瘤干性與表型可塑性在侵襲轉移方面，圍繞蝸牛家族轉錄抑制因子(snailfamilytranscriptionalrepressor,Snail)穩定性的研究較具代表性。Qian[12]在79個DUBs的文庫篩選中發現，泛素特異性蛋白酶29(ubiquitin-specificprotease29,USP著的候選分子之一；進一步證明USP29可促進Snail與小C端結構域磷酸酶1(smallC-terminaldomainphosphatase1,SCP1)相互作用，使Snail同時發生去磷酸化和去泛素化，從而增強胃癌細胞遷移能力，而等[13]證實泛素特異性蛋白酶13(ubiquitin-specificprotease13,USP13)也可直接結合Snail并抑制其蛋白酶體降解，Snail敲低能夠顯著削弱USP13誘導的上皮-間質轉化(ep化并穩定Snail1,進一步促進胃報道泛素特異性蛋白酶51(ubiquitin-specificprotease51,USP51)/鋅指E盒結合同源框蛋白1(zincfingerE-boxbindinghomeobox1,USP10與DEAD-box解旋酶21(DEAD-boxhelicase21,DDX21)謝重編程方面，Huangfu等[18]發現，泛素特異性蛋白酶15 性蛋白酶24(ubiquitin-specificprotease24,USP24)可通過穩定Polo樣激酶1(Polo-likekinase1,PLK1)并激活Notch1,促進胃癌蛋白酶體非ATP酶調節亞基7(26Sproteasomenon-ATPaseregulatorysubunit7,PSMD7)通過穩定RAD23同源蛋白B(RAD23homologB,RAD23B)提高著色性干皮病互補基因C(xerodermapigmentosumcomplementationgroupC,XPC)水平，增強順鉑處理后的DNA損傷修復并抑制凋亡；PSMD7沉默后，不僅胃癌細胞增殖等[22]報道泛素特異性蛋白酶7(ubiquitin-specific可通過穩定程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1,PD桿菌可通過DOPEY家族成員1(dopeyfamilymember1,DOPEY1)-USP7/甲狀腺激素受體相互作用蛋白12(thyroidhormonereceptor不僅涉及代謝和DNA損傷應答，還與免疫調控、細胞死亡及感染相關致與核苷酸穩態調控參與胃癌進展。Xu等[25]報道，泛素特異性 (ubiquitin-specificprote蛋白1(humanmutThomolog1,MTH1)促進胃癌細胞增殖、存活、遷移和侵襲；Tu等[26]則證明USP29upstreamelement-bindingprotein1,FUBP1)驅動下可穩定Aurora激酶B(aurorakinaseB,AURKB)并促進胃癌生長。上述結果表明，控，進一步延伸到氧化損傷防御、細胞周期維持后一項系統綜述和Meta分析進一步提示，USP22高表達與胃癌淋巴結則在482例胃癌隊列中被證實與Yes相關蛋白1(Yes-associated除預后評估外，療效預測價值同樣值得關注。USP1分DUBs有望用于識別高耐藥風險或更可能從聯合治療中獲益的患者亞群[21-23]。總體來看，DUBs的臨床價值更可能體現在患者分層及治療提示若干潛在干預方向。USP14抑制劑IU1可抑制胃癌細胞增殖并誘導凋亡，同時部分逆轉5-FU耐藥[9];USP7阻斷既可降低PD-L1介導的免疫抑制，又可通過SCD降解誘導鐵死亡[22-23];USP4相關研究則提示，廣譜DUBs抑制劑PR-619能夠抑制磷酸酶PRL-3(phosphataseofregeneratingliver-3,PRL-3)/核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-KB)活性和胃癌細胞生長[29]。上述研究提示，相關證據仍以前臨床研究和回顧性分析為主，04、結語和展望性風險不容忽視；3)不同DUBs在不同分子背景和不同治療階段下可能從現有證據看，胃癌DUBs研究至少還存在3個層面的空白。1)真正具異性蛋白酶2(ubiquitin-sp