從東西方指南差異談基礎胰島素的治療

從東西方指南差異

談基礎胰島素的治療主要內容聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更理想的基礎胰島素東西方指南：胰島素起始及強化治療的推薦2010年CDS《指南》與2011版ADA指南的區別（胰島素治療）胰島素治療2011年ADA指南2010年中國指南胰島素起始治療口服藥不達標，首選基礎胰島素每日一次治療OAD不達標患者，根據患者情況可以選擇基礎或預混胰島素胰島素強化治療基礎-餐時胰島素基礎-餐時胰島素或預混胰島素類似物每日三次注射2010《中國2型糖尿病防治指南》討論稿DiabetesCare2011,34(supl1),s11-61東西方飲食習慣的差別碳水化合物飲食習慣的差異：東方人（碳水化合物為主）、歐美人（脂肪為主）

東方人（補充餐時胰島素為主）、歐美人（補充基礎胰島素為主）脂肪血糖値01234567891011121314時間東方患者血糖異常分布以餐后高血糖為主DECODEstudyDECODAstudyDECODAStudyGroup.Diabetologia2000;43(12):1470-1475東西患者血糖異常分布的差異華人糖代謝異常以餐后高血糖為主單純空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖單純餐后高血糖JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.2002年~2004年間隨訪2666例年齡在20~94歲的上海市居民TorrénsJI.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.東方人種β細胞功能低于西方人種校正腹圍及空腹血糖受損、甘油三酯、酒精攝入等因素P=0.0011P=0.0025JapaneseAmericansChineseAmericansNon-hispanicWhitesNon-hispanicWhitesSeino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686020406080100120140160180-300306090120150180210胰島素濃度(μU/ml)020406080100120140160180-300306090120150180210分鐘NGT—白種人IGT—白種人NGT—日本人IGT—日本人日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人，早時相減退更為嚴重亞洲人群早時相胰島素分泌受損較白種人更為明顯中國糖尿病前期患者，胰島素分泌量明顯減少LeiQian,etal.DiabetesMetabResRev2009;25:144–149糖尿病早期，胰島素敏感性降低不明顯?P<0.05vsNGT,??P<0.05vsIGT,???P<0.05vsIFG糖尿病早期，胰島素分泌量已明顯下降東西方患者群的不同特點決定了指南的不同推薦2010年《中國2型糖尿病防治指南》推薦胰島素起始治療方案：胰島素治療方案應該模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎胰島素

和餐時胰島素兩部分的補充。兩種口服藥聯合治療控制血糖不達標者可加用每日一次基礎胰島素

或每日1-2次預混胰島素。胰島素強化治療方案：在胰島素起始治療的基礎上，經過充分的劑量調整，如患者的血糖水平仍未達標或出現反復的低血糖，需進一步優化治療方案可采用餐時+基礎胰島素或每日三次預混胰島素類似物進行胰島素強化治療中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點——盡早使用胰島素，保護β

細胞，補充體內胰島素需求同時控制空腹及餐后血糖，以現實血糖的全面達標應該在補充基礎胰島素的同時，積極補充餐時胰島素需求，模擬早時相分泌主要內容聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更安全的基礎胰島素基礎胰島素的“適應癥”基線HbA1c水平較低，FPG升高為主病程較短標準餐后2hC肽水平較高卜石，高妍等.中華醫學雜志.2007;87(44):3115-8★β細胞功能較好的患者起始基礎胰島素治療可能獲得較好的血糖控制：★β細胞功能較差的患者起始基礎胰島素聯合餐時胰島素治療可能獲得較好的血糖控制基線HbA1c水平較高，FPG、PBG均升高病程較長標準餐后2hC肽水平較低Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002；3(16)：475－492DM治療方案中基礎胰島素的應用主要內容聚焦胰島素治療：東西方指南的差異基礎胰島素的應用選擇更理想的基礎胰島素傳統中效人胰島素制劑的不足~有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖~作用時間不足夠長~皮下是晶體狀態，溶解吸收不穩定~體重增加明顯NPH的吸收變異性導致GIR的不穩定‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波動很大，即便當飲食的碳水化合物含量和胰島素劑量保持不變時也是如此’Somogyi,AmJMed195920100血糖(mmol/l)天1234568791011***BG<2.5mmol/l血糖波動:患者的經歷。11天的血糖情況(1天2次NPH胰島素)

每天測量8次血糖*LauritzenTetal.Diabetologia1979;17:291-5胰島素作用變異——低血糖風險增加理想的基礎胰島素理想的長效胰島素類似物設計藥代動力學曲線相對平緩無峰，變異性低作用時間延長，保證一天一次注射良好的安全性原有基礎胰島素面臨的問題

“不平”_

變異性大，低血糖風險增加

“不安”_

分子安全性隱憂地特胰島素:個體變異性最低HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614–20.GIR(mg/kg/min)ElapsedTime(hours)NPHGlarDetep<0.001forallcomparisonsofAUCN=54T1DM100%80%60%40%20%0%68％48％27％時間(h)006121824

NPH胰島素(0.3IU/kg;2型糖尿病)

0.51.52.51.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–2002468101214161820222400.51.01.52.02.5葡萄糖輸注率(mg/kg/min)0.4U/kg地特胰島素甘精胰島素0.8U/kg2型糖尿病地特胰島素與甘精胰島素作用時間相同提供臨床一天一次注射諾和平?的藥效學作用曲線平穩，作用時間24小時中長效胰島素一天一次有效控制血糖Philis-Tsimikas20周6.57.07.58.08.59.0HbA1c(%)9.5NSfor

NPH傍晚地特胰島素早晨甘精胰島素傍晚地特胰島素傍晚△變化值7.4（-1.7）n=1649.28.97.4（-1.5）N=169Riddle24周8.67.0(-1.6)N=3897.0(-1.6)N=3678.6NSfor

9.17.5（-1.6）N=165A.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569-1581MatthewC.Riddleetal.

DiabetesCare200326:3080–3086一天一次地特胰島素與甘精胰島素具有

相似全天血糖譜胰島素注射甘精胰島素地特胰島素?血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71隨機、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜平均劑量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天–4–101Russell-Jonesetal2004–1.16(–1.84,0.48)Pieberetal2005–2.00(–2.90,–1.00)Homeetal2004–2.30(–3.30,–1.30)Robertsonetal2007–1.14(–2.11,–0.16)Tajimaetal2006–0.54(–0.97,–0.10)Haaketal20050.11(–0.40,0.63)NN304-1337–0.00(–0.69,0.48)Hermansenetal20060.32(–0.02,0.66)Philis-Tsimikasetal2006–0.46(–1.05,0.13)Kobayashietal20060.11(–0.22,0.45)

Overall

–0.59(–1.04,–0.14)

地特胰島素優勢NPH優勢FPGdifferenceType1&2(95%CI)地特胰島素能夠更好的控制FPG理想的基礎胰島素變異性低，良好的安全性——安全不止一面

－降低低血糖風險

－控制體重增加和減少心血管風險

－關注胰島素的分子安全性體重指數與多種心血管疾病風險因素高度相關 所有相關系數均有統計學意義（p<0.001） *p<0.05,**p=0.16Reavenetal.RecentProgressinHormoneResearch2004；59:207-223相關系數心血管危險因素M.Ridderstrale，etal.JournalofInternalMedicine2006;259:314–322患病率％校正年齡與性別后正常組vs肥胖組p<0.001

2型糖尿病患者體重增加與心血管風險顯著相關瑞典全國糖尿病登記系統：橫截面數據(n=44042),前瞻隨訪6年數據(n=4468)胰島素治療中，HbA1C每減少1%時體重增加的代價Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-7672型糖尿病患者中輕微的體重減輕所帶來的收益AndersonJW&KonzEC.ObesRes2001;9(suppl4):326S–334S.AndersonJWetal.JAmCollNutr2003;22:331–339.JamesW.326SOBESITYRESEARCHVol.9Suppl.4November2001CHD風險降低血壓降低血脂減低血糖降低僅1%的體重減輕會帶來：減少5kg體重所帶來的益處，可以和任何一種ADA批準的口服降糖藥相媲美。1234–1–200相同血糖控制水平時使用

地特胰島素的2型糖尿病患者體重增加更少?體重

(Kg)?HbA1c(%)*******地特胰島素NPH甘精胰島素*p<0.05,**p<0.011.一項單盲、受試者個體內比較的研究2.15例,健康男性3.平均年齡28.5歲平均BMI23.1高胰島素1）人胰島素，推注17.75mU/kg，輸注1.0mU/kg/min，90min2）地特胰島素,

推注90mU/kg，輸注2.0mU/kg/min，90min至少間隔一周正糖鉗夾1.EEG2.試驗后提供4,650kcal的標準化自助餐3.情緒評價量表地特胰島素減少體重增加與抑制攝食中樞有關ManfredHallschmid,etal.Diabetes，2010，59(4):1101-1107地特胰島素的體重優勢主要假說在輸注速率和劑量上，地特胰島素都高于人胰島素。這是為了保證地特胰島素和人胰島素兩組，在葡萄糖輸注速率上達到一致，以使得血糖水平，保持在正糖鉗夾試驗需要的范圍內。中樞假說：地特胰島素使大腦直流電位負向移動人胰島素地特胰島素ManfredHallschmid,etal.Diabetes,2010,59(4):1101-1107地特胰島素減少食物攝入人胰島素（均值±標準差）地特胰島素（均值±標準差）P值總攝入量（kcal）1559.79±138.721256.78±82.410.04蛋白質（kcal）202.09±20.40154.32±13.410.004總攝入量（含葡萄糖輸注；kcal）1782.81±133.731475.34±79.490.04碳水化合物（含葡萄糖輸注；kcal）1026.20±54.28848.69±52.500.05地特胰島素減少食物攝入量ManfredHallschmid,etal.Diabetes,2010,59(4):1101-1107地特胰島素通過影響攝食中樞起到降低食欲的作用中樞神經系統中的胰島素大腦除了葡萄糖易感還有胰島素易感大腦的胰島素大部分來自于外周胰島素胰島素通過一種可飽和的運輸機制通過血-腦屏障大腦有胰島素受體:在嗅球、下丘腦、海馬部位濃度最高在健康人體內，胰島素的作用是(與瘦素一起)調節食欲(傳遞飽感）這個系統在患糖尿病后可能受損Banks.EurJPharmacology2004Schwartz&Porte.Science2005理想的基礎胰島素一天一次注射，有效降低FPG及HbA1c，變異性低具有更高的安全性

－降低低血糖風險－控制體重增加和減少心血管風險－關注胰島素的分子安全性胰腺癌(Huxley,BrJCancer2005);N=362.101.821.301.241.01.200.84子宮內膜癌(Friberg,Diabetologia2007);N=161.31.61.92.10.90.6結腸癌(Larsson,JNatlCanInst2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia2006):N=16乳腺癌(Larsson,IntJCan2007):N=20前列腺癌

(Kasper,CancerEpi2006):N=19糖尿病和惡性腫瘤的發生風險風險增加SummaryOR:2009年6月26日1.Hemkensetal.Diabetologia.2009;52(9):1732-44.2.Jonassonetal.Diabetologia.2009;52(9):1745-54.3.Colhounetal.Diabetologia.2009;52(9):1755-65.4.Currieetal.Diabetologia.2009;52(9):1766-77.胰島素分子安全性擔憂的由來德國研究1（127,031例患者）中，甘精胰島素呈劑量依賴性地與癌癥風險增加相關，與人胰島素相比在每日劑量50U時，相對風險（RR）顯著增加至1.31（95％可信區間1.20-1.42）。日劑量更高時，與人胰島素相比相對風險進一步增加。瑞典研究2（114,841例患者）證實了上述研究的結論，甘精胰島素與其它胰島素相比乳腺癌的相對風險為1.99（95％可信區間1.31-3.03），但是對于其它類型的腫瘤沒有發現顯著聯系。蘇格蘭研究3（49,197例患者）顯示，在單獨應用甘精胰島素的患者，甘精胰島素與其它胰島素相比所有癌癥的風險有輕微顯著增加，但是作者將這種小幅度增加歸因為人群的分配偏倚。英國研究4（62,809例患者）沒有證實甘精胰島素與其它胰島素相比與癌癥風險增加相關，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發生過程中的保護作用。在胰島素受體上作用的持續時間與IGF-I受體結合的強度胰島素胰島素受體IGF-I受體代謝效應(e.g.glucoseuptake)（例如：葡萄糖攝取）促有絲分裂效應(e.g.cellproliferation)（例如：細胞增殖）胰島素的分子安全性是由什么決定的人胰島素X10

分離減慢

分離更快*

LessmitogenicMoremitogenic?

?Ratiomitogenic:metabolicactivity*Dissociationrateconstant(Kd)HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9分離速率促有絲分裂——代謝能力從胰島素受體的緩慢分離增強了促有絲分裂能力體外與細胞增殖相關的IGF-1R高親和力

Humaninsulin0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)

Log(relativeIGF-1Raffinity)人胰島素–0.4–0.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相對細胞增殖能力）log（相對IGF-1R親和力）諾和平?的分子安全性

86152667831620418諾和平?818192門冬胰島素641100100100人胰島素胰島素受體親和力(%)胰島素受體分離速率(%)IGF-I受體親和力(%)甘精胰島素10084賴脯胰島素110.9580.97.51001IGF-IR/IR親和力比值促有絲分裂潛力(%)1.9156PKurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999-1005.與人胰島素比，諾和平?促有絲分裂潛力小FDA專家意見——地特胰島素

地特胰島素與結構相關的IGF-1受體的結合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。美國FDA對地特胰島素的藥理學和毒理學回顧，2003年31例1型糖尿病患者；

應用甘精胰島素,地特胰島素或NPH治療；交叉試驗乳腺癌細胞系（MCF7）在含10%患者血清的培養液中孵育72小時取患者血清樣本治療1周以上MayerDandChantelauE.ArchPhysiolBiochem.2010May;116(2):73-8不同胰島素在治療濃度下的促細胞增殖作用研究增殖能力的比例(與對照相比增加倍數,OD,95%CI)

增殖能力用細胞（在含有10%患者血清的培養基中培養）的OD（光密度）值作參考45地特胰島素vs.NPH

0.70.80.91.01.11.21.3胎牛血清vs.NPH

甘精胰島素vs.NPH

1.11(1.05–1.18)(p<0.005)

0.99(0.98–1.02)(NS)

1.02(0.91–1.13)(NS)

在治療濃度下，應用地特胰島素治療的患者，其血清培養細胞的增殖作用與NPH接近MayerDandChantelauE.ArchPhysiolBiochem.2010May;116(2):73-8應用甘精胰島素治療患者的血清培養細胞增殖作用明顯增強T2DM中胰島素類似物與腫瘤發生風險的最新數據研究Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究目的本數據庫研究目的是評價不同胰島素及其類似物在2型糖尿病患者中的長期應用與腫瘤發生率的關系Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法及設計

本研究克服了以往相關研究的不足1-4

-巢式病例對照研究

-多因素回歸分析

-納入每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標準

-2型糖尿病；入選前5年未使用過胰島素；無惡性腫瘤史患者平均隨訪75.9月，在此期間患者暴露于

-甘精胰島素-地特胰島素＊

-賴脯胰島素-門冬胰島素

-人胰島素（基礎、餐時）1TheSDRNEpidemiologyGroup.Diabetologia2009;52:1755–1765。2HemkensLG,etal.Diabetologia2009;52:1732-1744.3JonassonJM,etal.Diabetologia2009;52:1745-1754.。4CurrieCJ,etal.Diabetologia2009;52:1766-1777Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]＊地特胰島素由于病例數少而未納入最后統計連續收集1533例門診2型糖尿病患者排除193例既往腫瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者納入研究中位隨訪75.9[27.4;133.7]月

患者來源：佛羅侖薩大學糖尿病門診于1998年1月1日至2007年12月31日間起始胰島素治療病例組對照組入組患者滿足以下條件：

居住在佛羅侖薩臨床診斷為2型糖尿病起始胰島素治療前5年未接受胰島素治療自1998年1月1日至起始胰島素治療前無報告腫瘤隨訪期間，共112例患者診斷新發腫瘤（發生率為1.9/100人年）巢式病例對照研究：

對應每一例新發腫瘤病例，同時從隊列中隨機選取多達5名風險匹配的對照同時匹配性別、年齡（5年年齡分層）、

BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30）研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法–

確定病例與對照50