瑞泰PPT-HOPE研究簡介

雷米普利的藥理與臨床腎素-血管緊張素系統血管緊張素轉化酶抑制劑的作用機制

ACEI通過與ACE的多個活性部位結合抑制ACE的活性。ACEI對循環和組織的AngII的生成都有抑制作用。通過抑制AngII的生成，產生以下效應：擴張血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，對交感縮血管纖維末梢作用降低，去甲腎上腺素的釋放減少，直接作用與中樞神經系統，抑制交感活性；抑制和逆轉心血管重構（Remodeling）；抗動脈粥樣硬化作用，抑制粥樣斑塊的形成，穩定斑塊，改善血管內皮功能，降低PAI的活性，維持正常的纖維溶解平衡，抑制血管內血栓形成；減少醛固酮合成，水鈉潴留作用減弱，減輕心臟負荷；同時減輕醛固酮對心血管系統的不良影響；減少尿蛋白排泄，減輕間質纖維化，延緩腎功能惡化。血管緊張素轉換酶抑制劑分類

各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結合，使之失活。其分類如下：根據化學結構可分為：(1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基類：依那普利、貝那普利等；(3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等；(4)異羥肟基類：伊屈普利。根據藥代動力學可分為（1）經腎通道排泄：（2）經肝腎雙通道排泄：根據ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為（1）高親和力（2）低親和力喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高；其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高；巰基ACEI的組織親和力較低；有證據顯示，組織ACE，尤其是血管系統而不是循環中的ACE，是決定血流動力學效應的主要因素，因而組織親和力較高的ACEI能更有效地通過抑制ACE而產生降壓療效。各種ACEI的組織親和力雷米普利的藥代動力學特點口服本品至少有50%-60%在胃腸道吸收，食物可使其吸收略延遲；本品為前體藥，吸收后在肝內轉化為活性比其大6倍的代謝產物雷米普利拉。雷米普利與雷米普利拉的血漿蛋白結合率分別為73%與56%；口服后1小時內雷米普利血濃度達峰值，3小時雷米普利拉血濃度達峰值；口服后1小時內起作用，4-6.5小時達峰作用，作用維持約24小時。雷米普利的T1/2為5.1小時，雷米普利拉為3-17小時，故雷米普利是一個長效的ACEI，腎功能衰竭時T1/2更延長；本品約60%經腎清除，40%由糞便排出。本品為前體藥，在體內水解為雷米普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉換酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉換為血管緊張素Ⅱ，結果血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高；高血壓患者服用雷米普利后導致臥位和立位血壓的下降。在服藥后的1-2小時內就產生明顯的降壓效應；峰值效應出現在服藥后的3-6小時；已顯示治療劑量的降壓效應至少可以維持24小時。雷米普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低；心力衰竭時本品擴張動脈與靜脈，降低周圍血管阻力或后負荷，減低肺毛細血管嵌壓或前負荷和肺血管阻力，從而改善心排血量，使運動耐量和時間延長。雷米普利的藥效學特點定位：ACEI作為治療高血壓的一線藥物，可用于治療輕度至重度的各型高血壓，對于高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、腎功能不全并蛋白尿等情況，ACEI是首選藥物；JNC8明確提出，唯有ACEI是擁有全部6個強適應癥（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預防卒中復發）的抗高血壓藥。雷米普利適用于：原發性高血壓；急性心肌梗死2-9天后出現的輕-中度心力衰竭（NYHAII和III）雷米普利禁忌：有血管神經性水腫病史的患者，雙側腎動脈狹窄或單腎且伴腎動脈狹窄患者，左心室血液輸入或輸出減少，低血壓或循環狀況不穩定的患者，妊娠及哺乳婦女。雷米普利的臨床適應證、禁忌證用法用量【原發性高血壓】起始劑量一般為2.5mg晨服，如果該劑量血壓不能恢復正常，可增加至每天5mg；增加劑量時應該有最小3周的間隔。維持劑量一般為每日2.5-5mg，最大劑量不超過每日10mg?！炯毙孕募」Ｋ篮螅?-9天）輕中度心衰（NYHAII和III）的治療】起始每日劑量一般為2.5mg，早晚分服。如果此起始劑量患者耐受，應該降低到1.25mg，早晚分服。根據患者的情況，劑量可增加。間隔1-2天劑量可加倍，至每日最大劑量5mg雷米普利，早晚分服?！窘o藥方法和持續時間】不管什么時候就餐，足量液體吞服即可。依適應證和劑量的不同，指定的每日劑量可在早晨一次完全服用或分成兩次（早晚各一次）服用。對急性心肌梗死后出現心衰的患者，不得早于梗死后2日內開始服用雷米普利片，但也不應遲于梗死后10天才開始服用。另外建議給予雷米普利片至少15個月。不良反應和注意事項【不良反應】較常見的有：頭痛、眩暈、疲乏、嗜睡、咳嗽。最常見的停藥原因為頭痛和咳嗽；少見的有：癥狀性低血壓、體位性低血壓、暈厥、心悸、周圍性水腫、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦慮、失眠、感覺異常、關節痛、肌痛、哮喘等。神經血管性水腫罕見，如出現即應停藥。【注意事項】嚴重、惡性高血壓、伴有嚴重的心力衰竭、已有或可能發展為體液或鹽缺乏、已使用利尿劑的患者慎用；妊娠及哺乳婦女禁用；老人注意事項：在同時使用利尿劑，有充血性心力衰竭或肝腎功能不全的老年患者，應慎用本品。使用本品時應根據血壓控制的需要仔細調節用藥劑量。血管緊張素轉換酶抑制劑雷米普利預防高危患者的心血管死亡、心梗和卒中的療效研究TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyInvestigatorsNEnglJMed,January20,2000HOPE–研究背景已有研究證實，在左室功能異常的患者，無論是否存在明顯的心衰癥狀，ACEIs治療能改善患者的臨床預后；

本研究旨在探索針對有心血管高風險因素但無左室功能異?；蛐乃サ幕颊?，雷米普利的療效。NEnglJMed,January20,2000HOPE–研究設計總共入選9,297例心血管高風險患者：>55歲,已確診心血管疾病、外周動脈疾病，或至少合并一個其他心血管風險因素（高血壓、高血脂、吸煙或確診尿MAU陽性）、但未明確是否存在射血分數降低或心衰的糖尿病患者，隨機化分組給予雷米普利（10mg/d）或安慰劑治療，治療加隨訪平均5年；一級療效終點：心梗，卒中或心血管死亡的復合終點事件。上述每個單一的次級終點也分別分析；次級療效終點：全因死亡率、再灌注治療率、因不穩定心絞痛或心衰導致的再入院率，以及糖尿病導致的一系列并發癥。NEnglJMed,January20,2000HOPE–基線值NEnglJMed,January20,2000特征

雷米普利組

安慰劑組 (n=4645) (4652)年齡-歲 66 66血壓-mmHg 139/79 139/79心率-次/min 69 69女性-% 27.5 25.8冠心病史-% 79.5 81.3卒中/TIA-% 10.8 11.0外周動脈疾病-% 42.3 44.8高血壓-% 47.6 46.1糖尿病-% 38.9 38.0確診總膽固醇升高-% 65.4 66.4確診低HDL-% 18.1 19.0吸煙-% 13.9 14.5心電圖提示左室肥厚-% 8.2 8.7HOPE–基線特征

-藥物治療情況-特征

雷米普利組

安慰劑組 (n=4645) (n=4652)藥物-%

受體阻滯劑 39.2 39.8ASA或其他抗血小板藥 75.3 76.9

調脂治療 28.4 28.8

利尿劑 15.3 15.2CCBs 46.3 47.9NEnglJMed,January20,2000HOPE–服藥依從性雷米普利組患者停藥原因：咳嗽發生率高于安慰劑組(7.3%versus1.8%)，低血壓或眩暈癥狀發生率高于安慰劑組(1.9%versus1.5%)；相反,安慰劑組停藥主要原因是：血壓未達標率高于雷米普利組(3.9%versus2.3%)，或臨床事件率（首要終點和次級終點）升高(9.0%versus6.7%)；雷米普利組5.3%、安慰劑組7.2%患者接受了開放標簽的ACEI作為心衰的治療藥物。NEnglJMed,January20,2000HOPE-Kaplan-Meier分析一級終點事件率：

雷米普利vs.安慰劑NEnglJMed,January20,2000RR0.78,95%CI0.70-0.86,P<0.001首要終點：心血管死亡,MI和卒中復合終點HOPE–一級療效終點Endpoint 雷米普利

安慰劑 RR Pvalue (n=4645) (n=4652)心梗/卒中/CV死亡 14.1% 17.7% 0.78 <0.001CV死亡 6.1% 8.1% 0.75 <0.001

心梗 9.9% 12.2% 0.80 <0.001

卒中 3.4% 4.9% 0.69 <0.001非心血管死亡 4.3% 4.1% 1.03 0.78總死亡率 10.4% 12.2% 0.84 0.006 NEnglJMed,January20,2000HOPE–一級療效終點

顯著降低總死亡風險16%MI/Stroke/CVDeathCVDeathMIStrokeTotalMortality22%RiskReductionp<0.00125%RiskReductionp<0.00120%RiskReductionp=<0.00131%RiskReductionp=<0.00116%RiskReductionp=0.006NEnglJMed,January20,2000NonCVDeath0%RiskReductionp=0.78HOPE–次級和其他療效終點Endpoint 雷米普利

安慰劑 RR Pvalue (n=4645) (n=46532)次級終點-%

再灌注治療率 16.0 18.6 0.84 <0.001

因UA導致的再入院 12.2 12.4 0.98 0.68

糖尿病并發癥 6.2 7.4 0.84 <0.03

因心衰再入院 3.3 3.8 0.87 0.19其他結局終點-%

心衰 9.2 11.7 0.77 <0.001

心跳驟停 0.8 1.2 0.63 0.03

心絞痛惡化 23.8 26.2 0.89 0.003

新發糖尿病3.7 5.3 0.68 0.002心電圖異常的UA3.9 4.0 0.96 0.72NEnglJMed,January20,2000UA=不穩定心絞痛HOPE–次級和其他療效終點再灌注治療率糖尿病并發癥新發糖尿病16%RiskReductionp<0.00116%RiskReductionp=0.0323%RiskReductionp<0.001因心衰而住院心衰NEnglJMed,January20,200013%RiskReductionp=0.1932%RiskReductionp=0.002HOPE–左心室射血分數正?；颊叩寞熜ЫK點Endpoint Ramipril Placebo RR Pvalue n=2339 n=2337一級終點 13.6% 18.3% 0.73 <0.001心血管死亡 5.0% 7.0% 0.7 0.0032心梗 10.3% 13.5% 0.75 0.0009卒中 2.9% 4.2% 0.67 0.010所有心衰 13.9% 18.8% 0.73 <0.001G.Dagenais,ESC1999NEnglJMed,January20,2000HOPE-左心室射血分數正常患者的療效終點MI/Stroke/CVDeathCVDeathStroke27%RiskReductionp=0.0000230%RiskReductionp=0.003233%RiskReductionp=0.010MI25%RiskReductionp=0.0009G.Dagenais,ESC1999HOPE–糖尿病患者亞組的療效終點Endpoint 雷米普利

安慰劑 RR Pvalue n=1808 n=1770一級終點 15.3% 19.6% 0.76 0.0007心血管死亡 6.0% 9.6% 0.62 G.Dagenais,ESC1999HOPE-糖尿病患者亞組的療效終點：總死亡率進一步顯著下降達38%MI/Stroke/CVDeathCVDeath34%RiskReductionp=0.000738%RiskReductionG.Dagenais,ESC1999HOPE-雷米普利的臨床獲益在各亞組間保持

良好一致性NEnglJMed,January20,2000HOPE–雷米普利降壓療效Outcome 基線

隨訪1個月

隨訪2年

末次隨訪(5y) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)RamiprilSBP 139 -6.0 -3.0 -2.0PlaceboSBP 139 -2.0 0.00 0.00RamiprilDBP 79 -3.0 -3.0 -3.00PlaceboDBP 79 -1.0 -1.0 -2.00 NEnglJMed,January20,2000兩組研究起始時的基線血壓值平均為139/79mmHg隨訪至第1個月時，雷米普利組133/76mmHg,安慰劑組137/78mmHg隨訪至第2年時，雷米普利組135/76mmHg，安慰劑組138/78mmHg末次隨訪，雷米普利組平均血壓136/76mmHg，安慰劑組139/77mmHgHOPE–2x2析因試驗觀察維生素E療效

維生素E對總死亡率的下降沒有貢獻 VitaminE Placebo RRPrimaryEndpoint 16.0% 15.4% 1.04 (0.94-1.15)AllCauseMortality