周期性庫欣綜合征

劉玉芳周期性庫欣綜合征現病史女，30歲，以"臉略變圓、體重增加4年，骨折2年”于2012-12-19入院?；颊?008年逐漸出現體重增加，伴臉略變圓、腰圍增粗、易出瘀斑。2010年8月和2012年3月分別骨折。2012-5-3因反復骨折就診，診為"骨量減少，骨折史，維生素D缺乏”。

現病史2012-9-3的24h尿游離皮質醇282.8nmol(正常28～276nmol),ACTH9.9pmol/L。2012-10-29查ACTH14.7pmol/L,血皮質醇770.6nmol/L。近4年體重增加6kg。

查體血壓105/65mmHg,BMI20.6kg/m2,腰圍84cm,臉略圓,皮膚變薄,鎖骨上脂肪墊(+),無水牛背、紫紋、瘀斑,無痤瘡。唇上少量毳毛。甲狀腺不大。無觸發泌乳。心率70次/min,律齊。棘突無叩、壓痛。

診療過程患者有臉略變圓、體重增加，ACTH升高，故考慮庫欣綜合征可能。血清總皮質醇節律8AM-4PM-0AM分別為668.461、587nmol/L，提示節律消失。小劑量地塞米松抑制試驗24h尿游離皮質醇對照日為1426.0nmol，小劑量服藥日為1320.7nmol，診斷庫欣綜合征。為排除假性庫欣狀態，行胰島素低血糖試驗，結果不能被興奮，庫欣綜合征診斷明確。

診療過程血漿ACTH＞2.2pmol/L，考慮ACTH依賴性庫欣綜合征。大劑量地塞米松抑制試驗:24h尿游離皮質醇對照日為1856.8nmol，大劑量服藥日為623.0nmol?？杀灰种疲瑤煨啦】赡艽?。垂體MRI:垂體微腺瘤不除外。

診療過程為明確病變部位,行巖下靜脈取血:經去氨加壓素刺激后,巖下ACTH/外周ACTH＞3,提示ACTH為垂體來源,垂體瘤診斷明確。右側巖下ACTH/左側ACTH＞1.4,提示垂體瘤為右側來源可能性大。

診療過程因患者在病程中曾24h尿游離皮質醇正常,但入院后24h尿游離皮質醇卻明顯升高,考慮周期性庫欣綜合征可能。監測患者在院期間和出院后24h尿游離皮質醇變化,觀察到患者尿游離皮質醇呈峰谷波動變化,且有三峰兩谷其峰值分別出現在2013-1-3.2013-1-29和2013-2-15，谷值出現在2013-1-16和2013-2-3估計其周期約為40d周期性庫欣綜合征一部分庫欣綜合征患者，皮質醇分泌增多呈周期性或間斷不規則節律，導致典型的CS臨床癥狀復雜化和變異化，稱周期性庫欣綜合征（CyclicCushingSyndrome，CCS)皮質醇水平的波動存在于三種情況中：（1)皮質醇分泌的隨機波動；（2)高皮質醇狀態的自發緩解；（3)CCS。

周期性庫欣綜合征研究進展楊潔瑩等中華臨床醫師雜志2013年7月第7卷第14期周期性庫欣綜合征正常人的皮質醇分泌有晝夜節律、超日節律（周期＜24h)和亞日節律（周期>24h)。幾乎所有CS患者都失去正常的晝夜節律。而CCS中，皮質醇增多呈周期性，在其間期，血漿皮質醇可能輕度升高、正?；虻陀谡Ｖ怠Ｄ壳鞍l現的CCS的周期12h～86d不等。皮質醇的合成存在3個波峰和2個波谷則可認為其存在周期性。

病生理機制周期性庫欣綜合征病因不清腫瘤細胞周期出血異位腫瘤接受皮質醇負反饋下丘腦CRH周期分泌皮質激素結合球蛋白缺乏致ACTH和血皮質醇周期波動異位ACTH瘤表面表達Ghrelin等激素受體細菌感染時(細胞因子增高)ACTH增高流行病學目前報道的CCS在非醫源性CS中的發病率很低。發病率可能被低估。CCS和經典的皮質醇增多癥一樣，男女比例為1∶（2～3)Meinardi等人總結了1960年以來的65例CCS，其中54%為PA，26%為EAT，11%為ACH/ACT。而普通CS患者中上述三種疾病的比例分別為68%（PA)、12%（EAT)、20%（ACH/ACT)，說明周期性CS中EAT更多。PA：垂體腺瘤

EAT：異位ACTH腫瘤

ACT/ACT：腎上腺皮質增生或腫瘤臨床表現大多數的CCS臨床表現多樣化，診斷困難。95%的患者有至少2種CS的典型癥狀，如：高血壓、向心性肥胖、水牛背、滿月臉、浮腫、紫紋，也可以只有1種典型癥狀；其他伴隨癥狀包括糖耐量異常、情緒異常、痤瘡、多毛和閉經。

臨床表現CCS和非周期性CS的實驗室檢查相似，但前者的檢查結果經常波動，如周期性低鉀和（或)高血糖、間歇性白細胞增多。兒童CCS患者癥狀的波動性明顯，由于處于生長發育期，需排除單純肥胖，合并高血壓及其他CS癥狀時需考慮CCS檢測方法大部分報道的病例都存在某種規則的循環,少數患者有較復雜的循環形式如果患者有較長的緩解期,排除或確診CCS都很困難,容易漏診檢測方法CS的傳統診斷方法包括24h尿游離皮質醇（UFC)、0點唾液皮質醇含量、DST。高度懷疑CCS的患者：連續28d每日監測尿皮質醇/肌酐、唾液皮質醇含量，通常能發現皮質醇水平周期性波動。0點唾液皮質醇和24hUFC有很高的一致性，唾液皮質醇檢測更簡易，所以作為篩查試驗。

檢測方法近幾年很多研究者在嘗試利用新的診斷方法提高CCS的準確性。Manenschijin等人認為檢測頭發中皮質醇的含量更能反映體內皮質醇長期的變化水平,更能早期診斷CCS。

診斷目前還沒有明確的診斷標準符合以下4點需要考慮CCS：有或有過典型的CS臨床癥狀，且可自發緩解或再現；實驗室檢查明確皮質醇水平波動，并至少觀察到3個波峰及2個波谷（波峰需超過正常值高限)；影像學證實存在腎上腺病灶、異位病灶或垂體病灶；排除其他病因者（包括單純肥胖、醫源性因素等)。

鑒別診斷亞臨床CS假性庫欣狀態皮質醇抵抗鑒別診斷亞臨床CS:自主分泌皮質醇而沒有典型CS表現。皮質醇分泌量較典型的CS少，往往沒有主訴。通常是腎上腺意外瘤。推薦的CS初篩檢查為至少3次24hUFC和過夜小劑量DST。臨床上強烈懷疑而初篩正常的CS患者應隨診、重復檢查鑒別診斷假性庫欣狀態：有皮質醇增多的癥狀和生化異常去除非內分泌性的原因后即緩解常見：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰島素低血糖試驗（IHT)正常，而CS患者無反應2mg地塞米松-CRH聯合試驗（DCCT)：用于區分抑郁和CS的敏感性、特異性均為100%血皮質醇節律時也有助于鑒別鑒別診斷皮質醇抵抗:初篩時，和CCS一樣，常存在臨床表現和實驗室結果的不一致。尿皮質醇和血皮質醇都升高，但沒有典型高皮質醇狀態。女性可能有雄激素增高。血皮質醇節律存在，對IHT也有反應鑒別診斷臨床上懷疑為CCS的患者分為兩大類。臨床（+)生化檢查（-)：應長期隨診，反復測定UFC，在UFC升高期間再進行下一步試驗。DCCT可用于除外亞臨床CS，DCCT、IHT可除外假性庫欣狀態。生化檢查（+)臨床（-)：需考慮有無應用外源性皮質醇，是否存在糖皮質激素抵抗，可行IHT鑒別UFC：24h尿游離皮質醇DCCT:2mg地塞米松-CRH聯合試驗IHT:胰島素低血糖試驗治療有明確病因的CCS,同經典CS一樣,進行針對病因的治療。如果治療原發病和切除靶腺均不可行,則需藥物治療,包括酮康唑、氨魯米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生長抑素類似物治療。治療過程中需監測皮質醇水平,因為處于高皮質醇血癥的間期時,可能會引起腎上腺皮質功能不全。目前治療的難點在于CCS定位診斷,有人報道術后復發的CCS病例,所以部分學者并不推崇積極手術治療預后缺乏較好的隊列研究，CCS的預期壽命未知。神經外科干預后的CCS顯示出較高的復發率（63%)和較低的緩解率（25%)。而非周期性CS的治愈率約為80%。

結論CCS為一種少見疾病,診斷困難,需要長期隨診觀察,其發病率可能被低估?？梢娪谒蓄愋偷腃S,包括ACTH依賴性和ACTH非依賴性,需與亞臨床CS、假性庫欣狀態、外源性CS鑒別。

鑒別診斷假性庫欣狀態：有皮質醇增多的癥狀和生化異常去除非內分泌性的原因后即緩解常見：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰島素低血糖試驗（IHT)正常，而CS患者無反應2mg地塞米松-CRH聯合試驗（DCCT)：用于區分抑郁和CS的敏感性、特異性均為100%血皮質醇節律時也有助于鑒別鑒別診斷皮質醇抵抗:初篩時，和CCS一樣，常存在臨床表現和實驗室結果的不一致。尿皮質醇和血皮質醇都升高，但沒有典型高皮質醇狀態。女性可能有雄激素增高。血皮質醇節律存在，對IHT也有反應鑒別診斷臨床上懷疑為CCS的患者分為兩大類。臨床（+)生化檢查（-)：應長期隨診，反復測定UFC，在UFC升高期間再進行下一步試驗。DCCT可用于除外亞臨床CS，DCCT、IHT可除外假性庫欣狀態。生化檢查（+)臨床（-)：需考慮有無應用外源性皮質醇，是否存在糖皮質激素抵抗，可行IHT鑒別UFC：24h尿游離皮質醇DCCT:2mg地塞米松-CRH聯合試驗IHT:胰島素低血糖試驗治療有明確病因的CCS,同經典CS一樣,進行針對病因的治療。如果治療原發病和切除靶腺均不可行,則需藥物治療,包括酮康唑、氨魯米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生長抑素類似物治療。治療過程中需監測皮質醇水平,因為處于高皮質醇血癥的間期時,可能會引起腎上腺皮質功能不全。目前治療的難點在于CCS定位診斷,有人報道術后復發的CCS病例,所以部分學者并不推崇積極手術治療預后缺乏較好的隊列研究，CCS的預期壽命未知。神經外科干預后的CCS顯示出較高的復發率（63%)和較低的緩解率（25%)。而非周期性CS的治愈率約為80%。

結論CCS為一種少見疾病,診斷困難,需要長期隨診觀察,其發病率可能被低估?？梢娪谒蓄愋偷腃S,包括ACTH依賴性和ACTH非依賴性,需與亞臨床CS、假性庫欣狀態、外源性CS鑒別。

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