CN116261456B 化合物、組合物和方法 （戴納立制藥公司）

2023.06.132023.04.03PCT/US2021/0459242021.08.13WO2022/036204EN2022.02.17本公開大體上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NL_RP3)的小分子調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的22R4和R5一起形成任選地被一個至八個ZOR11或-C(O)當(dāng)R4和R5中的一者為H時，R4和R5中的另一者不為被任選地被取代的哌嗪基環(huán)取代的C32.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體36.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體8.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物，其中R2為-OR11，其9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混45678913.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或其[0003]本公開大體上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRFamilyPyrinDomain[0004]對NLRP3活化的抑制已顯示在炎癥性疾病的動物模型中產(chǎn)生有效的治療效果。炎癥性和慢性炎癥性疾病中具有廣泛的治療潛力。已將靶向NLRP3依賴性細(xì)胞因子的療法[0005]本文提供了可用于治療和/或預(yù)防至少部分由NLRP3介導(dǎo)的疾病的化合物或其藥[0008]在另一個實施方案中，提供了一種用于治療至少部分由NLRP3介導(dǎo)的疾病或疾患[0009]在另一個實施方案中，提供了一種用于治療至少部分由TNF_α介導(dǎo)的疾病或疾患[0011]本公開還提供了用于治療至少部分由NLRP3介導(dǎo)的疾病、病癥或疾患的方法中的化學(xué)基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種測定法和其等同物的提及。2)3CH3220烯基212烯基28烯基220炔基212炔基28炔基2”2烷基。至10個環(huán)碳原子(即C3_10環(huán)烷基)、3至8個環(huán)碳原子(即C3_8環(huán)烷基)或3至6個環(huán)碳原子(即C3_6環(huán)烷基對應(yīng)于所連接的鹵素部分的數(shù)目的前綴來提及。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指經(jīng)兩個2_雜芳基；其中的每一者可任選地如本文所定義被取代。雜烷基的實例包括例如醚(例如_SCH3CH2CH2S(O)2CH3、_CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如_CH2NRyCH3、_CH(CH3)NRyCH3、_223gRh2Rg12Rg12ORgh中的兩者與其所連接的原子一起共同代烷基本身由被取代芳基取代，所述被取代芳基進一步由被取代雜烷基取代等等)定義取[0058]本文中所給出的任何化合物或結(jié)構(gòu)也旨在表示所述化合物的未經(jīng)標(biāo)記形式以及乳動物、特別是人類施用時，可用于增加任何化合物的半衰期。參見例如Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”,TrendsPharmacol.Sci.5(12):524_527(198例如通過采用其中一個或多個氫已被氘代替的起始材料。[0060]本公開的經(jīng)氘標(biāo)記或取代的治療性化合物可具有改進的DMPK(藥物代謝和藥物動經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物和其前藥通常可通過進行方案中或下文所描述的實施例和制備方[0062]在許多情況下，本公開的化合物能夠借助于氨基和/或羧基或與其類似的基團的(環(huán)烷基)3223)或混合平衡性質(zhì)如何，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將化合物理解為包含酰胺和亞胺酸互變異構(gòu)體兩者。[0066]本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括不對稱中心并且可因此產(chǎn)生對個別對映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體進行手性合成或使用例如手性高壓[0067]“立體異構(gòu)體”是指由相同鍵所鍵結(jié)的相同原子構(gòu)成但具有不可互換的不同三維[0070]“前藥”意指在向哺乳動物受試者施用前藥時根據(jù)本文所描述的結(jié)構(gòu)而體內(nèi)釋放Elsevier,1985；和BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中，其各自通過引用SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11SF51112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0084]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11SF511121111S(O)0-2-SF52-6烯基2-6炔基3-10環(huán)13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基[0095]在某些實施方案中，當(dāng)R2為未被取代的C1_6烷基或未被取代的C2SF51_6烷基2_6烯基2_6炔基3_10環(huán)烷基、11)21111110_2R11OR1112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0110]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10環(huán)13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0130]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10環(huán)13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基SF51_6烷基2_6烯基2_6炔基3_10環(huán)烷基、11)21111110_2R11OR1112OR11111_6烷基2_6烯基2_6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0150]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11SF511121111S(O)0-2-2-6炔基或C1-6鹵代烷基獨立地任選地被一個至五個Z2取代；SF52-6烯基2-6炔基3-10環(huán)13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基[0161]在某些實施方案中，當(dāng)R2為未被取代的C1-6烷基或未被取代的C2SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11-OR1112OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0173]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11OR1111SF52-6烯基2-6炔基3-10環(huán)13)21313130-2R1313S(O)0-2-NH2252-6烯基2-6炔2-2NH-；2252-6烯基2-6炔基和A4獨立地為CH或CR1。和A4為CH或CR1。1-6烷基1-6烷基33)23CH323OCF3111-6烷基1-6烷基C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨立地任選地被一個至五個以下基團取代：鹵基、-1-6烷基11111-6烷基C16烷基啶3基或1乙基5,5二氟哌啶3基。OR11CH332CF332為氟3322至五個Z1取代；或R4與R5一起形成任選地被一個至八個Z1取代的雜環(huán)基環(huán)；R6為氫或C1-6烷7為氫。1-6烷基1-6烷基41-6烷基41-6烷基R2為1-6烷基R2為為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-OR11，其中R11R6C1-642為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或-OR11，其中R11為任選地被一個至五個Z1a取代的C1-6烷41-6烷基1-6烷基預(yù)防或延遲所述疾病或疾患的惡化或進展和/或預(yù)防或延遲所述疾病或疾患的擴散)；和/或總體緩解、增強另一藥品的效果、延遲所述疾病的進展、提高生活質(zhì)量和/或延長存活[0271]“預(yù)防(prevention或preventing)”意指疾病或疾患的促使所述疾病或疾患的臨SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11SF511OR11111-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基1-6烷基2-6烯基2-6炔基[0286]或R6與R7連接以形成C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述C3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)可SF51-6烷基2-6烯基2-6炔基3-10環(huán)烷基、11)21111110-2R11SF511111111S(O)0-2-R11或-S(O)0-2N(R11)2；SF52_6烯基2_6炔基3_10環(huán)13)21313130_2R1313S(O)0_2_NH2252_6烯基2_6炔2_2NH_；2252_6烯基2_6炔基中所描述的化合物和組合物可能合適的其他離體用途描述于下文中或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人NLRP3的激活引起炎性體激活和下游蛋白分解事件，包括形成活性促炎性細(xì)胞因子如白介[0302]在某些實施方案中，提供了一種用于治療至少部分由NLRP3介導(dǎo)的疾病或疾患的[0304]在某些實施方案中，提供了一種如本文所公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、[0305]在某些實施方案中，本公開提供了如本文所公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的Goodpasture綜合征、Graves病、Guillain_Barré綜合征(GBS)、橋本氏病(Hashimoto's格倫綜合征(sjigren'ssyndrome)、全身性硬化、全身結(jié)締組織病癥、高安氏動脈炎(Takayasu'sarteritis)、顳動脈炎、溫?zé)嶙陨砻庖咝匀苎载氀㈨f格納氏肉芽腫病細(xì)胞疾病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi(例如痘苗病毒(經(jīng)修飾痘苗病毒安卡拉(Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)桿菌(Helicobacterpylori)、炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)、百日咳博德氏桿菌(Bordatellapertussis)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderiapseudomallei)、棒狀桿菌(Corynebacteriumdiptheriae)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridiumtetani)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、化膿性鏈球菌桿菌(Mycobacteriumleprae)、肺炎霉?jié){菌(Mycoplasmapneumoniae)、人霉?jié){菌(Mycoplasmahominis)、腦膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、立氏立克次體(Rickettsiarickettsii)、嗜肺軍團菌(Pseudomonasaeruginosa)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)、梅毒螺旋體(Treponemapallidum)、沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomatis)、霍亂弧菌(Vibriocholerae)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)、傷寒沙門氏菌(Salmonella菌感染(例如來自念珠菌(Candida)或曲霉菌(Aspergil復(fù)發(fā)性心肌梗塞的心肌梗塞、包括充血性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)正常型心力衰竭的心力衰包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，包括晚期纖維化階段F3關(guān)周期性綜合征(CAPS)、Muckle_Wells綜合征(MWS)、家族性冷因性自身炎癥綜合征(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生兒發(fā)作型多系統(tǒng)炎性疾病(NOMID)、腫瘤壞死因子[0310]在某些實施方案中，提供了一種用于治療選自自身炎癥性病癥和/或自身免疫性(MWS)、慢性嬰兒神經(jīng)性皮膚和關(guān)節(jié)(CINCA)綜合征、新生兒發(fā)作型多系統(tǒng)炎性疾病[0311]在某些實施方案中，提供了一種用于治療選自以下的疾病或疾患的方法：[0313]在某些實施方案中，提供了一種用于治療至少部分地由TNF_α介導(dǎo)的疾病或疾患施用。在一些實施方案中，所述抗TNF_α藥劑為英利昔單抗(infliximab)、依那西普受試者施用有效量的本文所公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、方式制備。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA第17版(1985)；和ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.第3版[0330]藥物組合物可按單一劑量或多劑量形式施用。藥物組合或腸溶包衣片劑施用。在制備包括至少一種本文中所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的按需遞送醫(yī)藥劑。[0336]本文中所描述的化合物的片劑或丸劑可經(jīng)涂布或以其他方式混配以得到提供長崩解并允許內(nèi)部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用于此類腸溶層或包衣，[0337]用于吸入或吹入的組合物可包括在藥學(xué)上可接受的水性或有機溶劑或其混合物進行霧化。霧化溶液可直接從霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩或間歇性正壓呼吸兩者中使用藥物時或當(dāng)發(fā)生將例如狗的非人類受試者中的有效劑量轉(zhuǎn)換成適合于人類受于各種官能團的保護基以及適用于保護特定官能團和脫除特定官能團的保護的條件是本(2006).Greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley_去除；troc(氯甲酸三氯乙酯)，通過在乙酸存在下插入Zn來去除；以及磺酰胺(Nosyl和[0345]用于以下反應(yīng)的起始材料是通常已知的化合物或者可通過已知程序或其明顯修改來制備。例如，許多起始材料可獲自商業(yè)供應(yīng)商，例如AldrichChemicalCo.修改來制備，所述參考文本例如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,第1_15卷(JohnWiley,andSons,1991)；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,第1_5卷和增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)；organicReactions,第1_40卷(JohnWiley,andSons,1991)；March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley,andSons,第5版,2001)；和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations和R7中的每一者獨立地如本文所定義，每個Rz獨立地為H或C1_6烷基，并且每個LG為離去基生對應(yīng)羧酸衍生物，其在酰胺鍵形成反應(yīng)條件下與適當(dāng)取代的胺I_5反應(yīng)時產(chǎn)生式II化合況下可對所公開的具體實施方案作出許多改變并且仍獲得相同或相[0376]NMR光譜法：1H核磁共振(NMR)光譜法是使用配備有在300MHz下操作的BBFO300MHz探針的BrukerAvanceIII或以下儀器中的一者進行：配備有探針DUAL400MHzS1的BrukerAvance400儀器、配備有探針6S1400MHz5mm1H_13CID的Bruk儀器、配備有探針BroadbandBBFO5mm直接的帶有nanobay的BrukerAvanceIII400儀下操作的BrukerAdvance400儀器進行Mancherey_Nagel的AlugramB(硅膠l60F254)上進行薄層色譜法(TLC)并且UV通常用于[0378]液相色譜_質(zhì)譜法和HPLC分析：在具備光電二極管陣列檢254nm下或使用蒸發(fā)光散射(ELSD)檢測以及正性電噴霧電離(MS)來檢測LCMS。在酸性或中O＝0.04或甲4HCO3于H2O[0385](R)1環(huán)丁基哌啶3胺鹽酸鹽：將(R)(1乙基哌啶3基)氨基甲酸叔丁酯NaHCO3水溶液(10mL)稀釋并用DCM(3132mmol)的AcOH(800mL)溶液1小時。將混合物冷卻至25℃,然后添加水合肼(7.10g，[0390]6溴1,4二氯酞嗪：在110℃下攪拌6溴4羥基酞嗪1(2H)酮(90.0g，LCMS:m/z＝460.8,462.8[[0391]6溴4碘酞嗪1醇和7溴4碘酞嗪1醇：向6溴1,4二碘酞嗪(27.0g，[0392]2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪296.9mmol)。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物12小時。用水(500mL)稀釋混合物并用EtOAc(2×嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物。LCMS:m/z＝422.8,424.[0396]4,6二溴酞嗪1醇和4,7二溴酞嗪1醇：在60℃下攪拌1,4,6三溴酞嗪[0401]2溴呋喃并[3,4b]吡啶5,7二酮：在120℃下攪拌6溴吡啶2,3二甲酸[0402]6溴2異丁酰基煙堿酸：在78℃下向2溴呋喃并[3,4b]吡啶5,7二酮溶液(50mL)淬滅并用EtOAc(3×15mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無水[MH]。[0403]6溴2異丁酰基煙堿酸甲酯：在0℃下，向6溴2異丁酰基煙堿酸(530mg，[0404]2溴8異丙基吡啶并[2,3d]噠嗪5(6H)酮：向6溴2異丁酰基煙堿酸甲酯[0405]2(2溴8異丙基5氧代吡啶并[2,3d]噠嗪6異丙基吡啶并[2,3一d]噠嗪一5(6H)一酮(246mg，0.91mmol)和2一溴乙酸甲酯(155mg，入冰冷水(20mL)中并通過添加飽和Na2HCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH＝10。混合物用MTBE(3×10mL)萃取并且丟棄有機物。然后用HCl水溶液(3N)將水相調(diào)節(jié)至pH＝3并用EtOAc(4×10mL)萃℃下攪拌反應(yīng)混合物12小時。然后添加甲苯(10mL)并且反應(yīng)混合物在110℃下攪拌2小時，基)6(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮(360mg，1.36mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3[0413]4溴2(2,2二氟乙酰基)3氟苯甲酸：在78℃下向nBuLi(2.至0℃,通過添加飽和檸檬酸水溶液(30mL)淬滅，并經(jīng)由薄硅藻土墊過濾。用EtOAc(3×4(二氟甲基)5氟酞嗪1(2H)酮(180mg，0.62mmol)的DMF(2.0mL)溶液中添加Cs2CO3[0418]4氯一2異丁酰基苯甲酸：在0℃下向5氯異苯并呋喃1,3二酮(10.0g，物4小時。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。1HNMR基)6(三氟甲基)煙堿酸(130mg，0.48mmol)的EtOH(2mL)溶液中添加水合肼(27mg，[0425]2(8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]噠嗪6(5H)基)乙酸甲[0428]4溴2(2,2二氟乙酰基)苯甲酸：在78℃下向4溴2碘苯甲酸(20.0g，H]。H]。氟甲基)酞嗪一1(2H)一酮(1.5g，5.45mmol)的DMF(20mL)溶液中添加Cs2CO3(1.95g，后在20℃下再攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋并用EtOAc(3×20mL)萃[0433]2(4,6二溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向4,6二溴2H酞嗪1酮[0436]2(6溴4甲氧基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在20℃下攪拌鈉金屬氧代酞嗪2(1H)基)乙酸(10.0g，33.4mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加SOCl2(11.9g，[0449]4,6二溴5氟酞嗪1(123mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)混合物5小時。反應(yīng)混合物用水稀釋并過濾。濾餅用水(3×[0455]6(三氟甲基)酞嗪1醇：向2(二溴甲基)4(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.4g，[0456]4溴6(三氟甲基)酞嗪1醇：向0℃下6(三氟甲基)酞嗪1醇(1.77g，[0462]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙[[0465]4溴2異丁酰基苯甲酸和5溴2異丁酰基苯甲酸：在10℃下向5溴異苯并呋[0467]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙酰胺和2(7溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙酰1:1摩爾比)和2一氯一N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙酰胺(66mg，0.37mmol)于DMF[0468]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙[0469]2(7溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(順式3羥基3甲基環(huán)丁基)乙層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4[0476](R)2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1乙基哌啶3基向(R)2氯N(1乙基哌啶3基)乙酰胺(153mg，0.75mmol)和6溴4異丙基酞嗪1反相HPLC純化粗殘余物。LCMS:m/z＝371.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(1環(huán)丙基哌啶3胺鹽酸鹽(125mg，0.71mmol)于甲苯(2mL)和THF(2mL)中的混合物中在110℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水[0488]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4異丙基酞嗪1嘧啶4胺(100mg，0.88mmol)和2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯[0491](R)2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1(2,2,2三氟[0493](R)3(2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酰氨基)哌啶1甲酸叔丁[0494](R)2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H將(R)3(2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酰氨基)哌啶1甲酸叔丁酯[0495](R)2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1(2,2,2三氟加飽和檸檬酸水溶液(30mL)淬滅，并用EtOAc(3×10mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水4異丙基酞嗪1(2H)酮(450mg，1.58mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3(514mg，[0512]5[(2氯乙酰基)氨基]3,3二氟哌啶1甲酸叔丁酯：向78℃下5氨基3,3二氟哌啶1甲酸叔丁酯(295mg，1.25mmol)和N甲基嗎啉(379mg，3.74mmol)于DMF在23℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(4×5mL)萃取。[0513]5[[2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基鹽[0517]將5[[2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基]氨基]3,3二氟哌啶1H[0519]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)N(1乙基5,5二氟哌啶3基)乙溴1氧代酞嗪2基)乙酸乙酯(0.50g，1.28mmol)和三丁基(1乙氧基乙烯基)錫烷混合物3小時。通過添加飽和KF水溶液(10mL)淬滅反應(yīng)混合物，然后用飽和NaHCO3水溶液烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(300mg，0.78mmol)的1,4二噁烷(8mL)和水合物倒入水(10mL)中并用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃[0532]2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)丙酸甲酯：向6溴4異丙基酞嗪1(2H)酮(100mg，0.37mmol)和2溴丙酸甲酯(66mg，0.39mmol)的DMF(3.0mL)溶液中添加4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)丙酸甲酯(120mg，0.34mmol)和5氟嘧啶4胺(50mg，鹽水(4mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(500mg，1.47mmol)的1,4二噁烷(10mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'八甲基2,2'雙(1,3,2二氧環(huán)戊硼烷)(562mg，2.21mmol)、KOA氧代6(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧環(huán)戊硼烷2基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(730mg，液。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和Na2S2O3水溶液(10mL)中并用4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，0.36mmol)和2氯2,2二氟乙酸鈉攪拌16小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(10mL)稀釋并用H2O(3×5mL)洗滌。有機物然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ取。有機物然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。胺[0549]2(6溴1氧代4(3,3,3三氟丙1烯2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯和2℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃,用水(3mL)稀釋，并用EtO胺：向2(6溴1氧代4(1,1,1三氟丙2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(30mg，在90℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)混合物用水(3mL)稀釋胺胺：向2(4溴1氧代6(1,1,1三氟丙2基)酞嗪2(1H)基)乙酸乙酯(30mg，在90℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)混合物用水(3mL)稀釋減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝474.0,476.0[M+H]+。1HNMR[0564]2(6環(huán)丙基1氧代4丙2基酞嗪2基)N(5氟嘧啶4基)乙酰胺：向2代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(50mg，0.17mmol)的1,4二噁烷(5.0mL)溶液中添加CuI應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用EtOAc(3×10mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(400mg，1.18mmol)和三氟(乙烯基)硼酸鉀(474mg，3.54mmol)的DMSO(8.0mL)溶液中添加K2CO3(326mg，2.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(86mg，甲酰基4異丙基1氧代酞嗪2基)乙酸甲酯(220mg，0.76mmol)的BAST(5.05g，22.8mmol)溶液16小時。用飽和NaHCO3備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,J=胺胺：向2(2溴8異丙基5氧代吡啶并[2,3d]噠嗪6(5H)基)乙酸甲酯(30mg，于甲苯中)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入飽和無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝[0586]N(5氟嘧啶4基)2(2甲基硫基5氧代8丙2基吡啶并[2,3d]噠嗪6干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝389.1[M+H]+。1HNMR[0588]N(5氟嘧啶4基)2[5氧代8丙2基2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]噠嗪[0591]N(5氟嘧啶4基)2[5氧代8丙2基2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]噠嗪[0595]2[4(二氟甲基)1氧代6(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰胺：向2(4(二氟甲基)1氧代6(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，(400MHz,DMSOd6):δ11.24(brs,1H),8.79(s,2H),8.572(6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯3備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝446.0,4溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(300mg，0.82mmol)的甲苯備型HPLC純化并通過制備型TLC進一步純化。LCMS:m/z＝427.9,429.9[M+H]+。1HNMR和6氨基5氟煙堿甲腈(75mg，0.55mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中添加DABALMe3(70mg，在80℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。將反應(yīng)4甲氧基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)的甲苯(2.0mL)和THF3層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相HPLC純化粗殘余物。LCMS:[0624]以下化合物是或者可以經(jīng)由與上文所描述類似的程序制備(所用偶聯(lián)試劑包括應(yīng)混合物1小時。過濾反應(yīng)混合物，并減壓濃縮濾液。通過反相制備型HPLC純化殘余物。[0644]2[6溴4(1氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(80)和2[7[0646]2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞到2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙[0647]2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，拌反應(yīng)混合物5小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(30mL)中并用EtOAc(3×10mL)基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在0℃下向2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(6溴4(1羥基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4(1羥基乙基)1基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4(1羥基乙基)1氧代酞嗪2(1H)將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。經(jīng)合并的有機層[0650]2[6溴4(1氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺和2[7溴4比率，150mg，0.44mmol)的甲苯(5.0mL)和THF(1.0mL)溶液中添加嘧啶一2一胺(83mg，[[0656]6溴4羥基2(4甲氧基芐基)酞嗪1(2H)酮和7溴4羥基2(4甲氧基芐磨，得到6溴4羥基2(4甲氧基芐基)酞嗪1(2H)酮與7溴4羥基2(4甲氧基芐熱至170℃持續(xù)0.5小時。然后，燒瓶用N2回填并冷卻至室溫，之后添加AgOTf(1.77g，基)4(三氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮(1:1混合物，4.4g，10.3mmol)的MeCN(50mL)和水[0659]2(6溴1氧代4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4(三氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮與7時。將反應(yīng)混合物倒入鹽水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水2(7溴1氧代4(三氟甲氧基)酞嗪2(1H)時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液[0671]4溴5氟2異丁酰基苯甲酸和5溴4氟2異丁酰基苯甲酸：在10℃下向5溴6氟異苯并呋喃1,3二酮(1.12g，4.57mmol)的THF(20mL)溶液中添加異丙基氯溶液(50mL)中并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃[0672]4溴5氟2異丁酰基苯甲酸甲酯和5溴4氟2異丁酰基苯甲酸甲酯：在0℃丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴7氟4異丙基酞嗪1(2H將反應(yīng)混合物倒入冰水(15mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(3×溴7氟4異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴6氟4異丙基1氧[0675]2(6溴7氟1氧代4丙2基酞嗪2基)N(5氟嘧啶4基)乙酰胺和24異丙基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴6氟4異丙基1氧代酞嗪2[0679]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基6(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺[[0682]5(三氟甲基)異苯并呋喃1,3二酮：在50℃下攪拌4(三氟甲基)鄰苯二甲酸[0684]4異丙基6(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮和4異丙基7基)酞嗪1(2H)酮和4異丙基7(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物形式直接使用。氟甲基)酞嗪一2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混3[0687]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基6(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺：LCMS:m/z＝410.2[M+H]+。1HNMR(400MHz[0688]N(5氟嘧啶4基)2[1氧代4丙2基7(三氟甲基)酞嗪2基]乙酰胺：[0690]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺(89)和2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸與5H]。[0693]6溴4(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(三氟甲基)溴2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸和5溴2(2,2,2三氟乙酰基)苯甲酸(1:1混合物，(2H)酮和7溴4(三氟甲基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物形式直接使用。LCMS:m/z=[0694]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺和2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N[(3R)1乙基哌啶3基]乙酰胺：向6[0700]4溴2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯：向4氨基2溴苯甲酸甲酯(500mg，2.17mmol)和乙炔基三甲基硅烷(640mg，6.52mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Pd[0702]4溴2乙炔基苯甲酸甲酯：向4溴2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯2[0706]2[6溴1氧代4(2,2,2三氟乙基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰3于甲苯中)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)混合物用水(2mL)稀釋并用EtOAc(3×[0711]5溴3氟鄰苯二甲酸：向4溴2氟6甲基苯甲酸(8.00g，34.3mmol)的水HNMR(400MHz,DMSOd6):δ13.78(brs,2[0713]5溴3氟2異丁酰基苯甲酸和4溴2氟6異丁酰基苯甲酸：在10℃下向6溴4氟異苯并呋喃1,3二酮(1.00g，4.08mmol)的THF(20mL)溶液中添加異丙基氯液(2N)將水層調(diào)節(jié)至pH＝3，并用EtOAc(3×20mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(20mL)洗4溴2氟6異丁酰基苯甲酸的1:1混合物形式直接使用。3合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相制備型[0718]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(93)和2[7[0720]2(6溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4乙烯2(7溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物。LCMS:m/z＝323.1,[0721]2(6溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4甲酰基1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4乙烯基酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在20℃下攪拌2(6溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4甲酰基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物(1:1混合2CO3水溶液[0723]2(6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2(時。反應(yīng)混合物用水(5mL)稀釋并用EtOAc(3×2mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(5mL)洗[0729]6溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基芐基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(二氟甲氧℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。將反應(yīng)混合物酮和7溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基芐基)酞嗪1(2H)酮的1:1混合物。LCMS:m/z=向6溴4(二氟甲氧基)2(4甲氧基芐基)酞嗪1(2H)酮和7溴4(二氟甲氧基)2入飽和NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(4(二氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮與7甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向6溴4(二氟甲氧基)酞嗪1(2H)酮和7[0732]2[6溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺和24(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1.3:1混合物，15mg，0.04mmol)于甲苯(5小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(1溴4(二氟甲氧基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺的1.7:1混合物。LCMS:m/z＝444.0,446.0[M[0734]2[6溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(97)和2[7[0736]2(4烯丙基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4烯丙基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(72CO3(4烯丙基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(4烯丙基7溴1氧代酞嗪2[0737]2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物的到2(6溴4(2羥基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4(2羥基乙混合物，200mg，0.59mmol)的BAST(130mg，0.59mmo[0740]2[6溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺和2[7溴4混合物，70mg，0.21mmol)的甲苯(1.0mL)和THF(1.0mL)溶液中添加嘧啶嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺與2[7溴4(2氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2[0742]2[6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺(99)和2[0744](E)2(6溴4(2乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和(E)2氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1[0745]2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。LCMS:m/z＝338.8,340.9[M[0746]2(6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯混合物：在20℃下攪拌2(6溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(2氧代乙基)酞嗪2(1H)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(4mL)中并用EtOAc(3×3mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯與2(7溴4(2,2二氟乙基)1氧[0747]2[6溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪氟乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪2基)1氧代酞嗪2基]N嘧啶2基乙酰胺與2[7溴4(2,2二氟乙基)1氧代酞嗪[0752]2(6溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：向2(6溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4碘1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，1.0g，2.36mmol)的1,4一二噁烷(30mL)溶液中添加三丁基(1一乙氧基乙烯基)錫烷(854mg，[0753]2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧酸甲酯和2(7溴4(1乙氧基乙烯基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合物形式直接使用。基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯：在0℃下向2(4乙酰基6溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(4乙酰基7溴1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，(6溴4(1羥基乙基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴4(1羥基乙基)1混合物5小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過反相制備型CO2[0759]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰胺(103)和甲基)1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(1:1混合物，110mg，0.32mmol)混合物的甲苯3[0766]2[8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]噠嗪6[0768]2[8(二氟甲基)5氧代2(三氟甲基)吡啶并[2,3d]噠嗪6減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝419.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,[0770]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(3R)1環(huán)丁基哌啶3基]乙酰胺[0772]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(3R)1環(huán)丁基哌啶3基]乙酰胺：向(R)2氯N(1環(huán)丁基哌啶3基)乙酰胺(82mg，0.36mmol)和6溴4異丙基酞嗪1[0777]2[[[2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基甲基)吡咯烷一1甲酸叔丁酯(86mg，0.43mmol)于THF(3.0mL)中的混合物中添加DIPEA時。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水(10mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有機層并用鹽水=6.7Hz,6H)。[0779]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N(吡咯烷2基甲基)乙酰胺鹽酸鹽20℃下攪拌2[[[2(6溴4異丙基1氧代酞嗪2基)乙酰基]氨基]甲基]吡咯烷1甲[0783]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[(1乙基吡咯烷2基)甲基]乙酰胺向2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N(吡咯烷2基甲基)乙酰胺鹽酸鹽(100mg，60℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水(10mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃[0787]2(6溴1氧代4丙2基酞嗪2基)N[4(三氟甲基)嘧啶2基]乙酰胺=6.8Hz,6H)。并減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝402.3,404.2[M+H]+。1HNMR物用水(5mL)稀釋并用EtOAc(2×10mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)無水+H]+[0814]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)和[0817]2(6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯的1:1混合[0818]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)和1氧代4(三氟甲基)酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯和2(7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2[0819]2[6溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(131)：[0820]2[7溴1氧代4(三氟甲基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶4基)乙酰胺(132)：[0822]2[6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2基]N(5氰基嘧啶2基)乙酰胺[0824]在0℃下，向2(6溴4(二氟甲基)5氟1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯[0826]2[6溴4(二氟甲基)1氧代酞嗪2基]N(5氯3氟吡啶2基)乙酰胺縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物。LCMS:m/z＝460.9,462.9,464.9[M+H]+。1HNMRHNMR(400MHz,DMSOd6)δ11.26(brs,1H),氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯(500mg，1.60mmol)和氟甲基4甲基苯磺酸酯(489mg，物12小時。反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用EtOAc(3×5mL)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水4羥基1氧代酞嗪2(1H)基)乙酸甲酯([0850]2[6溴1氧代4(2,2,2三氟乙氧基)酞嗪2基]N(5氟嘧啶2基)乙酰和5氟嘧啶2胺(39mg，0.34mmol)的DCE(1.0mL)溶液中添加AlMe3(1M于正庚烷中，0.17mmol)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物12小時。反應(yīng)混合物用水(5mL)稀釋并用EtOAc(3×物通過添加飽和KF水溶液(30mL)淬滅并用DC