非小細(xì)胞肺癌診療指南版

非小細(xì)胞肺癌診療指南版一、概述原發(fā)性支氣管肺癌（簡(jiǎn)稱肺癌）是我國(guó)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，2023年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肺癌年新發(fā)病例約87.1萬(wàn)，年死亡病例約76.7萬(wàn)，其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）占所有肺癌的80%~85%，約70%的患者確診時(shí)已處于局部晚期或晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。本指南基于國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、我國(guó)臨床實(shí)踐特點(diǎn)制定，適用于18歲以上經(jīng)病理確診的NSCLC患者的規(guī)范化診療。二、診斷2.1高危人群篩查肺癌高危人群定義為：年齡40~74歲，且合并以下任一危險(xiǎn)因素：①吸煙史≥20包年（或400年支），或戒煙時(shí)間<15年；②長(zhǎng)期職業(yè)暴露史（石棉、氡、鈹、鉻、鎘、鎳、硅、煤煙、煤煙塵等）；③一級(jí)親屬有肺癌家族史；④既往有慢性阻塞性肺疾病、彌漫性肺纖維化、肺結(jié)核等病史；⑤長(zhǎng)期二手煙暴露（≥20年，每天≥15分鐘）或烹飪油煙暴露（≥20年，每周≥3次）。篩查優(yōu)先推薦低劑量螺旋CT（LDCT），其肺癌檢出率較胸部X線高4~10倍，可降低20%的肺癌死亡率。篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)需按風(fēng)險(xiǎn)分層管理：實(shí)性結(jié)節(jié)：直徑<6mm每年復(fù)查L(zhǎng)DCT；6~8mm每6個(gè)月復(fù)查，2年無(wú)變化可延長(zhǎng)至每年復(fù)查；>8mm需行PET-CT、增強(qiáng)CT或穿刺活檢，高度可疑者直接手術(shù)切除。部分實(shí)性結(jié)節(jié)：直徑<6mm每年復(fù)查；6~8mm每3個(gè)月復(fù)查，實(shí)性成分增長(zhǎng)≥2mm或?qū)嵭猿煞终急?gt;50%需行活檢或手術(shù)。純磨玻璃結(jié)節(jié)：直徑<8mm每年復(fù)查；≥8mm每6個(gè)月復(fù)查，密度增高或直徑增長(zhǎng)≥2mm需干預(yù)。2.2臨床診斷2.2.1臨床表現(xiàn)早期NSCLC多無(wú)明顯癥狀，疾病進(jìn)展后可出現(xiàn)：①局部癥狀：咳嗽（刺激性干咳占60%）、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶氣短、聲音嘶啞、上腔靜脈壓迫綜合征（頭面部水腫、頸靜脈怒張）、霍納綜合征（單側(cè)眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、同側(cè)無(wú)汗）；②全身癥狀：發(fā)熱、消瘦、乏力、食欲下降；③副瘤綜合征：杵狀指、肥大性骨關(guān)節(jié)病、高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征等。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移者可伴頭痛、嘔吐、癲癇、肢體活動(dòng)障礙，骨轉(zhuǎn)移者可伴局部骨痛、病理性骨折，肝轉(zhuǎn)移者可伴肝區(qū)疼痛、黃疸。2.2.2影像學(xué)檢查胸部增強(qiáng)CT：是NSCLC分期、療效評(píng)估的核心檢查，可清晰顯示腫瘤大小、位置、形態(tài)、邊緣特征、與周圍組織侵犯情況、縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大情況，診斷準(zhǔn)確率可達(dá)85%以上。頭顱增強(qiáng)MRI：優(yōu)先推薦用于基線分期及可疑腦轉(zhuǎn)移患者，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的檢出敏感度較CT高30%，可發(fā)現(xiàn)直徑<5mm的微小轉(zhuǎn)移灶。全身骨掃描：用于篩查骨轉(zhuǎn)移，敏感度達(dá)90%，可疑陽(yáng)性部位需進(jìn)一步行局部CT或MRI驗(yàn)證。PET-CT：適用于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期患者的術(shù)前分期，可同時(shí)評(píng)估腫瘤代謝活性及全身轉(zhuǎn)移情況，對(duì)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率為80%~90%，但需注意活動(dòng)性炎癥、結(jié)核可出現(xiàn)假陽(yáng)性，細(xì)支氣管肺泡癌、低代謝腺癌可出現(xiàn)假陰性。淺表淋巴結(jié)超聲：用于評(píng)估頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，可疑轉(zhuǎn)移者可行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢。2.2.3病理學(xué)診斷病理確診是NSCLC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)本獲取方式包括：痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查：中心型肺癌陽(yáng)性率可達(dá)60%~80%，周圍型為15%~20%，需連續(xù)送檢3次以上新鮮晨痰。支氣管鏡檢查：適用于中心型病變，可直接觀察氣道內(nèi)病變并行活檢，經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）、經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸活檢（EBUS-TBNA）對(duì)縱隔淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確率可達(dá)90%以上。經(jīng)胸壁肺穿刺活檢：適用于周圍型肺占位，CT引導(dǎo)下穿刺診斷準(zhǔn)確率達(dá)90%~95%，主要并發(fā)癥為氣胸（發(fā)生率10%~30%）、咯血（發(fā)生率5%~10%）。胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查：合并胸腔積液者可行胸腔穿刺抽液送檢，陽(yáng)性率約60%，胸水沉渣包埋可提高診斷率及生物標(biāo)志物檢測(cè)成功率。手術(shù)標(biāo)本活檢：適用于可切除病變，術(shù)后病理可明確完整的組織學(xué)類型、分化程度、切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。病理分型需明確組織學(xué)亞型：①腺癌：占NSCLC的40%~55%，包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實(shí)體型，其中微乳頭型、實(shí)體型預(yù)后較差；②鱗狀細(xì)胞癌：占30%~35%，多為中心型，與吸煙密切相關(guān)；③大細(xì)胞癌：占5%~10%，分化差，預(yù)后差；④其他少見類型：腺鱗癌、肉瘤樣癌、唾液腺型腫瘤等。所有NSCLC標(biāo)本均需行免疫組化檢測(cè)，腺癌需確認(rèn)TTF-1、NapsinA表達(dá)，鱗癌需確認(rèn)p40、CK5/6表達(dá)，用于明確組織學(xué)分型，PD-L1表達(dá)檢測(cè)（TPS/CPS評(píng)分）用于指導(dǎo)免疫治療選擇。2.2.4分子生物學(xué)檢測(cè)所有晚期NSCLC、術(shù)后Ⅱ~Ⅲ期腺癌、含有腺癌成分的混合癌患者均需行常規(guī)分子檢測(cè)，標(biāo)本優(yōu)先選擇組織標(biāo)本，組織不足時(shí)可用血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）補(bǔ)充。必檢基因：EGFR（包括19外顯子缺失、21外顯子L858R點(diǎn)突變、20外顯子插入、T790M突變等罕見位點(diǎn)）、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突變、MET14外顯子跳突、RET融合、KRASG12C突變、HER2突變。擴(kuò)展檢測(cè)基因：NTRK融合、FGFR2融合/重排、PIK3CA突變、EGFRexon20插入罕見亞型等，用于指導(dǎo)罕見靶點(diǎn)藥物選擇。檢測(cè)方法推薦二代測(cè)序（NGS），可一次性覆蓋所有靶點(diǎn)，檢測(cè)周期短、敏感度高，對(duì)罕見突變的檢出率顯著高于單基因檢測(cè)。三、分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)：3.1T分期（原發(fā)腫瘤）Tx：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估，或痰細(xì)胞學(xué)、支氣管灌洗液發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞但影像學(xué)及支氣管鏡未見腫瘤T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis：原位癌T1：腫瘤最大徑≤3cm，未侵犯主支氣管；T1a（≤1cm）、T1b（>1~2cm）、T1c（>2~3cm）T2：腫瘤最大徑>3~5cm，或侵犯主支氣管但距隆突≥2cm，或侵犯臟層胸膜，或合并阻塞性肺炎/肺不張；T2a（>3~4cm）、T2b（>4~5cm）T3：腫瘤最大徑>5~7cm，或直接侵犯胸壁、膈神經(jīng)、心包，或同一肺葉出現(xiàn)孤立性衛(wèi)星結(jié)節(jié)T4：腫瘤最大徑>7cm，或侵犯縱隔、心臟、大血管、隆突、喉返神經(jīng)、主氣管、食管、椎體、膈肌，或同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)孤立性衛(wèi)星結(jié)節(jié)3.2N分期（區(qū)域淋巴結(jié)）Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1：同側(cè)支氣管周圍/肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2：同側(cè)縱隔/隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3：對(duì)側(cè)縱隔/肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或同側(cè)/對(duì)側(cè)斜角肌、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3.3M分期（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a：胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液、胸膜結(jié)節(jié)），或?qū)?cè)肺葉出現(xiàn)孤立性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)M1b：遠(yuǎn)處單個(gè)器官單發(fā)轉(zhuǎn)移M1c：遠(yuǎn)處單個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移，或多個(gè)器官轉(zhuǎn)移3.4臨床分期Ⅰ期：ⅠA1（T1aN0M0）、ⅠA2（T1bN0M0）、ⅠA3（T1cN0M0）、ⅠB（T2aN0M0）Ⅱ期：ⅡA（T2bN0M0）、ⅡB（T1~2N1M0、T3N0M0）Ⅲ期：ⅢA（T1~2N2M0、T3~4N1M0、T4N0M0）、ⅢB（T1~2N3M0、T3~4N2M0）、ⅢC（T3~4N3M0）Ⅳ期：ⅣA（M1a~M1b）、ⅣB（M1c）四、治療4.1早期NSCLC（Ⅰ~Ⅱ期）治療4.1.1手術(shù)治療手術(shù)是早期NSCLC的首選根治性手段，適應(yīng)證為：Ⅰ~Ⅱ期患者，無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌，心肺功能可耐受手術(shù)。手術(shù)方式優(yōu)先推薦解剖性肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，是NSCLC根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，5年生存率可達(dá)70%以上。對(duì)于直徑≤2cm、CT提示磨玻璃成分占比>50%的外周型腺癌，可行解剖性肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)，遠(yuǎn)期生存率與肺葉切除相當(dāng)，且肺功能保留更好。手術(shù)入路優(yōu)先選擇胸腔鏡（VATS）或機(jī)器人輔助胸腔鏡（RATS）等微創(chuàng)手術(shù)方式，創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥發(fā)生率較開胸手術(shù)降低30%。禁忌證：嚴(yán)重心肺功能不全無(wú)法耐受手術(shù)、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、合并嚴(yán)重凝血功能障礙、全身情況差無(wú)法耐受麻醉。4.1.2術(shù)后輔助治療ⅠA期：無(wú)論組織學(xué)類型，術(shù)后均不推薦輔助化療、靶向治療或免疫治療，定期隨訪即可。ⅠB期：無(wú)高危因素（低分化、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、切緣近、微乳頭成分）者不推薦輔助治療；存在高危因素者可考慮術(shù)后輔助化療（方案見下文），EGFR敏感突變患者可選擇奧希替尼輔助治療3年，可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Ⅱ期：所有患者均推薦術(shù)后輔助化療，方案為含鉑雙藥化療：順鉑75mg/m2d1+培美曲塞（腺癌）500mg/m2d1/吉西他濱（鱗癌）1000mg/m2d1、d8/多西他賽75mg/m2d1，每21天為1周期，共4周期。EGFR敏感突變患者，輔助化療后可繼續(xù)奧希替尼輔助治療3年，或直接行奧希替尼輔助治療3年。PD-L1TPS≥1%患者，可在輔助化療后選擇阿替利珠單抗輔助治療1年。術(shù)后切緣陽(yáng)性（R1/R2切除）患者：優(yōu)先推薦再次手術(shù)切除，無(wú)法手術(shù)者行術(shù)后局部放療+全身系統(tǒng)性治療。4.1.3不可手術(shù)早期患者治療因心肺功能差、基礎(chǔ)疾病無(wú)法耐受手術(shù)的Ⅰ~Ⅱ期患者，優(yōu)先推薦根治性立體定向放射治療（SBRT），給予50~60Gy/3~8次的分割劑量，局部控制率可達(dá)90%以上，3年生存率與手術(shù)相當(dāng)。不適合放療者可考慮射頻消融、微波消融等局部治療，或聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療。4.2局部晚期NSCLC（Ⅲ期）治療Ⅲ期NSCLC為異質(zhì)性疾病，需多學(xué)科（MDT）團(tuán)隊(duì)（胸外科、腫瘤科、放療科、呼吸科、病理科）共同制定治療方案。4.2.1可切除ⅢA期患者治療模式為新輔助治療+手術(shù)+術(shù)后輔助治療。新輔助治療方案：①靶向治療：EGFR敏感突變患者，推薦奧希替尼或厄洛替尼新輔助治療2~3個(gè)月，術(shù)后繼續(xù)輔助靶向治療至總療程3年；②免疫聯(lián)合化療：PD-L1TPS≥1%患者，推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療2~3周期，術(shù)后病理完全緩解（pCR）率可達(dá)30%~40%，無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)；③傳統(tǒng)化療：無(wú)靶向或免疫治療適應(yīng)證者，可行含鉑雙藥新輔助化療2~3周期。新輔助治療后4~6周行手術(shù)評(píng)估，可切除者行根治性手術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃，術(shù)后根據(jù)病理緩解情況完成剩余輔助治療。術(shù)后輔助治療：新輔助化療聯(lián)合免疫的患者，若術(shù)后病理殘留，可繼續(xù)免疫輔助治療至總療程1年；新輔助靶向治療患者，術(shù)后繼續(xù)靶向治療滿3年。4.2.2潛在可切除ⅢA/ⅢB期患者可行2~3周期誘導(dǎo)治療（免疫聯(lián)合化療、靶向治療）后重新評(píng)估，腫瘤退縮、淋巴結(jié)降期者可行手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)輔助治療；評(píng)估仍無(wú)法切除者，按照不可切除局部晚期患者處理。4.2.3不可切除Ⅲ期患者無(wú)治療禁忌者優(yōu)先推薦根治性同步放化療：放療劑量為60~66Gy/30~33次，同期給予含鉑雙藥化療2周期。同步放化療后未進(jìn)展患者，給予度伐利尤單抗鞏固治療1年，可將5年生存率提高至42.9%，顯著優(yōu)于單純同步放化療的29.2%。無(wú)法耐受同步放化療者，可行序貫放化療（先化療2~3周期，再行根治性放療），或單純放療聯(lián)合免疫治療。存在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的不可切除Ⅲ期患者，同步放化療后可選擇靶向藥物維持治療，或直接行靶向治療聯(lián)合局部放療。4.3晚期NSCLC（Ⅳ期）治療治療原則以全身系統(tǒng)性治療為主，聯(lián)合局部治療改善癥狀、延長(zhǎng)生存期，治療前需明確驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)及PD-L1表達(dá)水平。4.3.1驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者治療優(yōu)先推薦對(duì)應(yīng)靶向藥物治療，耐藥后根據(jù)耐藥機(jī)制選擇后續(xù)治療方案：驅(qū)動(dòng)基因類型一線治療方案耐藥后治療方案EGFR敏感突變（19del、L858R）奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼（三代TKI）；吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（一代TKI）；阿法替尼、達(dá)可替尼（二代TKI）一代/二代TKI耐藥后T790M陽(yáng)性：三代TKI；三代TKI耐藥后：MET擴(kuò)增者聯(lián)合MET抑制劑，C797S順式突變可行化療聯(lián)合免疫或雙抗治療，小細(xì)胞轉(zhuǎn)化者按小細(xì)胞肺癌方案化療ALK融合阿來(lái)替尼、洛拉替尼、布加替尼（二代/三代TKI）；克唑替尼（一代TKI）克唑替尼耐藥：二代/三代TKI；二代TKI耐藥：洛拉替尼，或化療聯(lián)合免疫，或局部治療聯(lián)合原靶向藥ROS1融合克唑替尼、恩曲替尼耐藥后選擇洛拉替尼，或含鉑雙藥化療聯(lián)合免疫BRAFV600E突變達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼耐藥后選擇化療聯(lián)合免疫M(jìn)ET14外顯子跳突賽沃替尼、谷美替尼、卡馬替尼耐藥后選擇化療聯(lián)合免疫RET融合普拉替尼、塞普替尼耐藥后選擇化療聯(lián)合免疫KRASG12C突變索托雷塞、阿達(dá)格拉西布，或PD-1抑制劑聯(lián)合化療耐藥后選擇化療聯(lián)合抗血管生成治療HER2突變吡咯替尼、德曲妥珠單抗耐藥后選擇化療聯(lián)合免疫NTRK融合拉羅替尼、恩曲替尼耐藥后選擇化療聯(lián)合免疫4.3.2驅(qū)動(dòng)基因陰性患者治療根據(jù)PD-L1表達(dá)水平選擇治療方案：PD-L1TPS≥50%：優(yōu)先推薦PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療（帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等），中位生存期可達(dá)20個(gè)月以上，顯著優(yōu)于化療的12個(gè)月。不耐受免疫治療者選擇含鉑雙藥化療聯(lián)合抗血管生成治療（腺癌）。PD-L1TPS1%~49%：推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療，優(yōu)于單純免疫或單純化療。PD-L1TPS<1%：推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療±抗血管生成治療，腺癌方案：培美曲塞+順鉑+PD-1抑制劑±貝伐珠單抗；鱗癌方案：吉西他濱+順鉑+PD-1抑制劑，或白蛋白紫杉醇+卡鉑+PD-1抑制劑。化療4~6周期后進(jìn)入維持治療，腺癌患者可選擇培美曲塞+PD-1抑制劑±貝伐珠單抗維持，鱗癌患者可選擇PD-1抑制劑維持。二線及以上治療：未使用過(guò)免疫治療者優(yōu)先推薦免疫單藥治療（納武利尤單抗、多塔利單抗等），已使用過(guò)免疫治療者選擇多西他賽聯(lián)合抗血管生成治療（安羅替尼、阿帕替尼），或參加臨床試驗(yàn)。4.3.3局部治療應(yīng)用腦轉(zhuǎn)移：?jiǎn)伟l(fā)轉(zhuǎn)移灶可行手術(shù)切除或SBRT，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶（≤3個(gè)）可行SBRT，彌漫性腦轉(zhuǎn)移可行全腦放療（30Gy/10次）合并腦水腫者給予甘露醇、糖皮質(zhì)激素脫水治療。骨轉(zhuǎn)移：承重骨轉(zhuǎn)移（脊柱、股骨、骨盆）可行局部放療緩解疼痛、預(yù)防病理性骨折，同時(shí)給予唑來(lái)膦酸或地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療，病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)高者可行骨科固定手術(shù)。上腔靜脈壓迫綜合征：可行局部放療緩解壓迫癥狀，同時(shí)聯(lián)合全身治療控制腫瘤。惡性胸腔積液：行胸腔穿刺引流后，給予胸腔內(nèi)灌注化療（順鉑）、抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）或生物制劑（白介素-2）控制積液生成。五、隨訪5.1術(shù)后患者隨訪Ⅰ~Ⅱ期患者