甲磺酸二氫麥角隱亭H20000123

PAGEPAGE7附件：擬定進口注冊標準修改稿甲磺酸二氫麥角隱亭AJiahuangsuanErqingmaijiaoyintingADihydroergocryptineAMesylateC32H43N5O5·CH4O3S673.82本品為9,10α—二氫—12’—羥基—2’—（1—甲基—乙基）－5’α（2—甲基丙基）麥角曼—3’,6’,18—三酮甲磺酸鹽。按干燥品計算，含C32H43N5O5.CH4O3S應為98.0%--102.0%。[性狀]本品為白色結晶性粉末，無嗅。本品在甲醇中溶解，在乙醇和水中微溶，在乙醚中不溶。比旋度精密稱取本品0.25g，置25ml量瓶中，加50%（v/v）乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，依法測定（中國藥典2000版二部附錄ⅥE）比旋度應為+160—+200。吸收系數取本品，精密稱定，加0.15%酒石酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含50μg的溶液,照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在280nm波長處測定吸收度，吸收系數（Eeq\o(\s\up7(1%),\s\do3(1cm))）為90~100。[鑒別]（1）取吸收系數項下的溶液，照分光光度法（中國藥典2000版二部附錄IVA），在220—350nm波長范圍內掃描，在280nm波長處有最大吸收，在244nm波長處有最小吸收。（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。（4）取本品40mg，溶于甲醇-氯仿(1:9)混合液1ml中，作為供試品溶液。另取甲磺酸對照品10mg，溶于甲醇-氯仿(1:9)混合液2ml中，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2000版二部附錄VB）試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一硅膠H板上，以水-氨水-丁醇-丙酮（5：10：20：65）為展開劑，展開后，晾干，噴以0.04%（w/v）的溴甲酚紫50%（v/v）乙醇溶液，供試品溶液主斑點的顏色與位置應與對照品溶液的主斑點相同。[檢查]溶液的澄清度與顏色取本品0.1g，用乙醇—水（1:4）混合液20ml溶解，溶液應澄清，如顯混濁，與Ⅱ號濁度標準液（中國藥典2000版二部附錄ⅨB）比較，不得更濃。如顯色，與YG6標準比色液（歐洲藥典1997年版方法Ⅱ2.2.2）比較，均不得更深。酸度取澄清度與顏色檢查項下的溶液，依法測定（中國藥典2000版二部附錄ⅥH），pH值應為4.0—5.5。水分取本品，照水分測定法（中國藥典2000版二部附錄ⅧM第一法A）測定，含水分應不得過5.0%。氯化物取本品0.10g，溶于7.5ml甲醇中，加水7.5ml，加硝酸2滴，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液1.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。硫酸鹽取本品0.1g，加冰醋酸5ml和水10ml使溶解，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄ⅧB）。與標準硫酸鉀溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.05%）。熾灼殘渣不得過0.1%（中國藥典2000版二部附錄ⅧN）。重金屬取熾灼殘渣項下的殘渣，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之十。有關物質取本品50.0mg，置5ml量瓶中加甲醇-氯仿（1：9）混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取甲磺酸二氫麥角隱亭A對照品50.0mg，置5ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（1）；精密量取對照品溶液（1）1ml，置100ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（2）；精密量取對照品溶液（2）10ml，置20ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（3）。照薄層色譜法（中國藥典2000版二部附錄VB）試驗，吸取上述四種溶液各10μl，分別點于同一硅膠HF254薄層板上，用氨水-甲醇-醋酸乙酯-二氯甲烷（1：3：50：50）作展開劑，展距為12cm。展開后，晾干，共兩次展開，在紫外光燈（366nm）下檢視，供試品溶液所顯的主斑點位置和顏色應與對照品溶液（1）所顯的主斑點相同；如供試品溶液有其他熒光斑點出現，不應比對照品溶液（1）所得到的相應斑點更強。在紫外光燈（254nm）下檢視，如供試品溶液除主斑點外尚有其他斑點，其強度不得過對照溶液（2）的主斑點（1.0%），可允許有一個其他斑點超過對照品溶液（3）的主斑點（0.5%）。噴以對二甲氨基苯甲醛溶液（對二甲氨基苯甲醛0.8g溶于80ml乙醇和11ml硫酸中）顯色，在日光下檢視，如供試品溶液除主斑點外尚有其他斑點，其強度不得過對照品溶液（2）的主斑點（1.0%），可允許有一個其他斑點超過對照品溶液（3）的主斑點（0.5%）。甲磺酸二氫麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸二氫麥角隱亭B和二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺精密稱取本品50mg，置50ml量瓶中，加乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密稱取甲磺酸二氫麥角毒堿（Dihydroergotoxinemesylate）對照品50mg，置50ml量瓶中，加乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（1）；精密稱取二氫麥角新堿(Dihydroergosinebase)對照品和甲磺酸二氫麥角胺(Dihydroergotaminemesylate)對照品各25mg，置同一50ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液制成的1.5%（W/V）甲磺酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（2）。照含量測定項下的色譜條件，取對照品溶液（1）20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，其出峰順序為：甲磺酸二氫麥角柯寧(Dihydroergocorninemesylate)、甲磺酸二氫麥角隱亭A(DihydroergocryptineAmesylate)、甲磺酸二氫麥角汀(Dihydroergocristinemesylate)、甲磺酸二氫麥角隱亭B(DihydroergocryptineBmesylate)，每個組分峰之間的分離度應符合要求。量取對照品溶液（2）20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，其出峰順序為：甲磺酸二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺。每個組分峰之間的分離度應符合要求。精密量取對照品溶液（1）、對照品溶液（2）和供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積用如下公式計算甲磺酸二氫麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀和甲磺酸二氫麥角隱亭B的含量：A’×659.8×100%對照品中甲磺酸二氫麥角柯寧%=——————————（設為X%）S’C’×707.8×100%對照品中甲磺酸二氫麥角汀%=——————————（設為Y%）S’D’×673.8×100%對照品中甲磺酸二氫麥角隱亭B%=——————————（設為Z%）S’式中：A’為對照品溶液（1）中甲磺酸二氫麥角柯寧（分子量=659.8）的峰面積。B’為對照品溶液(1)中甲磺酸二氫麥角隱亭A(分子量=673.8)的峰面積。C’為對照品溶液(1)中甲磺酸二氫麥角汀(分子量=707.8)的峰面積。D’為對照品溶液(1)中甲磺酸二氫麥角隱亭B(分子量=673.8)的峰面積。S’為(A’×659.8)+(B’×673.8)+（C’×707.8）+(D’×673.8)的和。A×m’×X%供試品中甲磺酸二氫麥角柯寧%=————————A’×mC×m’×Y%供試品中甲磺酸二氫麥角汀%=————————C’×mD×m’×Z%供試品中甲磺酸二氫麥角隱亭B%=————————D’×m式中：A為供試品溶液中甲磺酸二氫麥角柯寧的峰面積。C為供試品溶液中甲磺酸二氫麥角汀的峰面積。D為供試品溶液中甲磺酸二氫麥角隱亭B的峰面積。m為供試品的質量（以g表示）m’為甲磺酸二氫麥角毒堿對照品的質量（以g表示）其它同前。供試品中甲磺酸二氫麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀和甲磺酸二氫麥角隱亭B的含量均不得過2%。P’×E供試品中二氫麥角新堿%=——————×100%m×E’P”×F供試品中甲磺酸二氫麥角胺%=——————×100%m×F’式中：P’為二氫麥角新堿對照品的質量(以g表示)P’’為甲磺酸二氫麥角胺的質量(以g表示)E為供試品溶液中甲磺酸二氫麥角新堿的峰面積E’為對照品溶液(2)中甲磺酸二氫麥角新堿的峰面積F為供試品溶液中甲磺酸二氫麥角胺的峰面積F’為對照品溶液(2)中甲磺酸二氫麥角胺的峰面積其它同前。供試品中二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺的含量均不得過2.0%。上述五種雜質的總量應不得過3.0%。二氯甲烷、四氫呋喃與乙醇照氣相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VE）測定。色譜條件與系統適用性試驗以6%氰丙苯基94%甲基聚硅氧烷毛細管柱（DB624膜厚3μm30m×0.53mm柱適用）。柱溫65℃，進樣溫度200℃，檢測溫度250℃，用氮氣為載氣，流速20ml/min，氫氣與空氣比為：50∶500ml/min。乙醇峰與二氯甲烷峰的分離度大于1.0，二氯甲烷峰與四氫呋喃峰的分離度應符合要求。對照品溶液的制備與測定法精密量取乙醇（相對密度0.79）16μl，二氯甲烷（相對密度1.324）4μl，精密稱取四氫呋喃14㎎，置同一250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取此溶液1ml，置頂空瓶中，封蓋，置80℃水浴中加熱30分鐘，抽取頂空氣體2ml，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取供試品0.1ｇ，置頂空瓶中，加水1.0ml，封蓋，同法測定，按外標法以峰面積計算。本品中含二氯甲烷不得過0.02%，含四氫呋喃與乙醇均不得過0.05%。[含量測定]照高效液相色譜法（中國藥典2000版二部附錄ⅴD）測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（pH適用范圍應達到12）；乙腈-水-三乙胺（30：70：2.5）為流動相；流速：1.0ml/min；檢測波長280nm。理論板數按甲磺酸二氫麥角隱亭A峰計算應不低于3000。測定法取甲磺酸二氫麥角隱亭A對照品約15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。[類別]抗腦血管缺血藥。[貯藏]密閉，避光保存。[生產國別及生產廠]法國LaboratoriesJacquesLogeais[復核單位]廣州市藥品檢驗所

附件：甲磺酸二氫麥角隱亭A質量標準復核說明甲磺酸二氫麥角隱亭A為法國LaboratoriesJacquesLogeais公司產品，由北京中北醫藥開發咨詢公司申報注冊換證，申請編號：H20000123;復核編號：F2000405。附來樣品三批（批號：125021902310）及三批樣品的分析證書，生產單位的檢驗標準。甲磺酸二氫麥角隱亭A各國藥典均沒有收載，USP24收載的ErgoloidMesylates也就是Dihydroergotoxinemonomethanesulfonate，含四種生物堿，本品為其中一種。復核是在企業質量標準的基礎上參考USP24進行的，現將復核情況說明如下：名稱1.1中文名本品的中文名，由于《中國藥品通用名稱》尚未收載，因此仍參照Vasobral片（我所1996年8月復核品種）主成份名稱命名為甲磺酸二氫麥角隱亭A。1.2英文名參照USP24ErgoloidMesylate中Dihydro-α-ergocryptineMesylate命名。2.結構式參照USP24ErgoloidMesylate中的Dihydro-α-ergocryptineMesylate結構。3．化學命名按USP24ErgoloidMesylate中的Dihydro-α-ergocryptineMesylate的化學命名直譯為9,10α-二氫-12’-羥基-2’-(1-甲基-乙基)5’α-(2-甲基丙基)麥角曼(原文為Ergotaman)-3’,6’，18-三酮甲磺酸鹽。4.分子式與分子量參照USP24ErgoloidMesylate中Dihydro-α-ergocryptineMesylate的分子式與分子量。5.含量限度本品含量測定方法用HPLC，限度定為98.0%--102.0%。6.性狀6.1外觀性狀按實樣描述，為白色結晶性粉末。6.2溶解度按企業標準，本品在甲醇中溶解，在乙醇和水中微溶，在乙醚中不溶。6.3比旋度與吸收系數按企業標準方法，三批樣品的測定結果如下：批號：125021902310規定值比旋度：+200+200+200+16°～+20°吸收系數：96.696.196.490～100°7.鑒別7.1紫外吸收光譜按企業標準方法，本品在280nm波長處有最大吸收，在244nm波長處有最小吸收，三批樣品均符合規定。7.2液相色譜按企業標準方法,含量測定項下記錄的圖譜，供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。7.3紅外光吸收圖譜按企業標準方法，三批樣品的紅外光吸收圖譜與對照品的圖譜一致。7.4薄層色譜甲磺酸鑒別，按企業標準方法，三批樣品均符合規定。（見照片）

8．檢查8.1溶液的澄清度與顏色按企業標準方法三批樣品的濁度均不超過標準濁度液Ⅱ號（中國藥典2000年版二部附錄VB）；溶液的顏色均不超過標準比色液YG6（歐洲藥典1997年版方法Ⅱ2.2.2）。8.2酸度、水分、按企業標準方法三批樣品的測定結果如下：批號：125021902310規定值酸度4.94.64.54.0～5.5水分3.2%3.1%3.2%<5.0%8.3氯化物、硫酸鹽、熾灼殘渣、重金屬按企業標準方法三批樣品的檢查結果如下：批號：125021902310氯化物三批樣品的氯化物均不超過0.01%硫酸鹽三批樣品的硫酸鹽均不超過0.05%。熾灼殘渣三批樣品的熾灼殘渣均為0.0%。重金屬三批樣品的重金屬均不超過百萬分之十。8.4有關物質按企業標準方法，三批樣品均符合規定（見照片）。

8.5甲磺酸二氫麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸二氫麥角隱亭B和二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺按企業標準方法，本方法與USP24收載的ErgoloidMesylate含量測定項下方法相同，三批樣品的測定結果如下：批號：125021902310規定值甲磺酸二氫麥角柯寧0.09%0.08%0.09%≤2.0%甲磺酸二氫麥角汀0.6%0.8%0.8%≤2.0%甲磺酸二氫麥角隱亭B000≤2.0%二氫麥角新堿0.11%0.12%0.13%≤2.0%甲磺酸二氫麥角胺0.12%0.13%0.12%≤2.0%總量0.92%1.13%1.14%≤3.0%此項檢查各個雜質及雜質總量的限度,企業標準為≤2%及≤3%，擬定注冊標準改為≤2.0%及≤3.0%。8.6關于非氫化生物堿的檢查由于多次請申報單位提供麥角胺酒石酸鹽的對照品，但至今未能提供，從本品的有關物質控制看，已作了未知有關物質（TLC法）和多種已知有關物質（HPLC法）檢查，故質量標準暫不收載非氫化生物堿的檢查。8.7二氯甲烷、四氫呋喃與乙醇附來企業標準對殘留溶劑不作常規檢驗，但作定期檢查，并規定本品中含二氯甲烷應小于200ppm，四氫呋喃及乙醇均應小于500ppm，未提供測定方法，復核實驗是照氣相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VE）測定。方法如正文。測得結果如下表：批號125021902310規定值乙醇二氯甲烷四氫呋喃1056130316116未檢出498≤500(0.05%)≤200(0.02%)≤500(0.05%)9．含量測定企業標準采用非水堿量法，用電位指示終點。復核中均無突變終點