創(chuàng)新藥行業(yè)深度研究：RAS靶向治療四十年不可成藥的終結(jié)與終結(jié)之后的治療格局演化

正文目錄一、從“可成藥”到“可改變生存”：RAS賽道迎來真正的臨床拐點 5二、技術(shù)路線與全球競爭格局 三、賽道核心資產(chǎn)與布局公司 19四、投資主線：聚焦“已驗證的全球標(biāo)桿、進入注冊臨界點的中國資產(chǎn)，以及biomarker驅(qū)動的聯(lián)合增量” 25五、風(fēng)險提示 25圖表目錄圖1：腫瘤中RAS突變分布 52：PDAC、NSCLCCRC：RAS6圖3：RAS抑制劑開發(fā)的關(guān)鍵里程碑 7圖4：直接RAS抑制劑由G12C突破走向多突變覆蓋 8圖5：RevMedRAS(ON)分子膠平臺的設(shè)計與化學(xué)結(jié)構(gòu)演進 9圖6：Daraxonrasib單藥治療2LmPDAC較化療實現(xiàn)生存期翻倍，HR=0.4010圖7：Daraxonrasib單藥治療2LmPDAC安全性數(shù)據(jù) 10圖8：KRAS/RAS抑制劑全球臨床開發(fā)格局 11圖9：pan-RAS分子膠資產(chǎn)橫向?qū)Ρ?13圖10：pan-KRAS抑制劑資產(chǎn)橫向?qū)Ρ?1411：KRASG12D15圖12：KRASG12C已上市與后期資產(chǎn)（NSCLC） 16圖13：KRASG12C在CRC與PDAC 17圖缺失驅(qū)動PRMT5–RAS合成致死聯(lián)合在經(jīng)治PDAC中取得92%ORR 18圖15：RAS賽道催化劑梳理 19圖16：RevMed在研管線 20圖17：Erasca在研管線 21圖18：AstellasRAS在研管線 21圖19：勁方醫(yī)藥在研管線 22圖20：加科思在研RAS管線 23圖恒瑞構(gòu)建G12DG12C與pan-RAS/pan-KRAS全路徑矩陣領(lǐng)跑一線PDAC注冊開發(fā) 24賽道迎來真正的臨床拐點RAS（KRAS/NRAS/HRAS）是人類癌癥中突變頻率最高的原癌基因家族，約30%的實體瘤由其驅(qū)動；KRAS占其中絕大多數(shù)，并集中于三大瘤種——胰腺癌（PAKAS突變（~%（S，~30%）。圖1：腫瘤中RAS突變分布資料來源：Doi:10.1038/s41591-024-02903-0、招商證券胰腺導(dǎo)管腺癌（PC“癌癥之王”迎來靶向治療時代PDAC是預(yù)后最差、未滿足臨床需求最高的常見實體瘤之一，也是死亡-發(fā)病比1的大癌種之一。NCISEER5年相對生13.7%51%5年生存率僅3.4%202667,53052,740PDAC是RAS領(lǐng)域的純合模型90%PDACKRAS突變，且KRAS突變幾乎總是最早發(fā)生的驅(qū)動事件，此后疊加TP53（約74%）、約KRASRASRAS抑制劑臨床價值的核心戰(zhàn)場。美國每年約5.3-6.860%初診即為轉(zhuǎn)移性，僅15–25%處于可切除或交界可切除Whipple2終約80%在一線化療后無法進入二線（NAPOLI-3試驗內(nèi)），真實世界流失率則更高。非小細胞肺癌（NC：歐美人群S突變更為常見30%NSCLCKRASG12CKRAS突變NSCLCKRAS30–35%（全NSCLC的G12C之外的KRAS突變約15%、G12V約19%、G13/Q61等）在2026年之前完全沒有獲批的靶向選擇，是實體瘤中最大的、沒有有效靶向治療的驅(qū)動基因亞組。與PDAC不同，NSCLC的患者體能狀態(tài)更好、治療線數(shù)更長、且有免疫治療ORR9–15%mPFS3–4.5mmOSmKEYTE9的帕博利珠單抗化療mPFS.、mOS22.0m（PD-L1≥50%mPFS11.1m、mOS27.7m），要在此基礎(chǔ)上做出增量，靶向藥需能與免疫治療全劑量聯(lián)用——這回到治療窗討論的范疇。結(jié)直腸癌（R：市場規(guī)模最大、最難以挑戰(zhàn)的市場40–50%CRCRAS（G12D約30%G12V21%G12C約7%），美國每年新發(fā)CRC超過15萬例，RAS突變?nèi)巳阂?guī)模是三個瘤種里最大的（約7.4萬例/年）。但CRC有三個不同于與PDAC的結(jié)構(gòu)特征：RASPDACCRCRAS為唯一或主導(dǎo)的生存依賴；RAS只是其驅(qū)動網(wǎng)絡(luò)中的一環(huán)，單藥抑制往往不足daraxonrasibRAS突變CRC的ORR只有9%。EGFR反饋主導(dǎo)。抑制KRAS后上游EGFR迅速反饋激活，經(jīng)野生型RAS重新驅(qū)動MAPK通路——這是既往G12C抑制劑在CRC單藥失EGFR抗體的機制原因。對照臂天花板高。KRYSTAL-10mOS21.7個月、mPFS8.1個月。圖2：PDAC、NSCLC與CRC：RAS突變圖譜、通路依賴性及治療格局對比資料來源：Pubmed、招商證券整理RAS抑制劑研發(fā)的演化第一代G12C抑制劑存在療效天花板，RevolutionMedicines（RevMed，daraxonrasib（RMC-6236）pan-RAS(on)分子膠，帶來PDAC治療的范式革命。2021KRASG12C抑制劑sotorasib（Lumakras）FDARAS正式從不可成藥KRASG12CNSCLC外，既有藥物尚未在更廣泛的RASGDPOFF態(tài)，存在狀態(tài)錯配且覆蓋面窄，容易獲得性耐藥。RevMedRASRASG12DG12V、G12RKRASPDACRAS(ON)抑制有望一次覆G12C僅覆蓋少數(shù)亞群的市場與臨床邊界。圖3：RAS抑制劑開發(fā)的關(guān)鍵里程碑資料來源：D/10.1186/s12943-025-02364-0、招商證券ARS-853sotorasibG12CG12CSwitch-IIwarheadG12D、G12V、G12R等突變選擇性分子，以pan-KRAS抑制劑。行業(yè)研發(fā)主線已由“G12C突變”轉(zhuǎn)向“擴大突變譜覆蓋、提升通路抑制深度并改善耐藥”。圖4：直接RAS抑制劑由G12C突破走向多突變覆蓋資料來源：D/10.1186/s12943-025-02364-0、招商證券與傳統(tǒng)小分子直接占據(jù)RAS口袋不同，RevMed通過招募細胞內(nèi)CyclophilinACypA–藥物–RAS(ON)”三元復(fù)合體；CypA提供額外結(jié)合界RASRAFCypA結(jié)合核心，RevMedRASRAS(ON)G12CG12DG12V、Q61HG13CRAS狀態(tài)靶向與突變譜可擴展性。圖5：RevMedRAS(ON)分子膠平臺的設(shè)計與化學(xué)結(jié)構(gòu)演進資料來源：D/10.1186/s12943-025-02364-0、招商證券DaraxonrasibRASolute302RASG12mPDAC患mOS13.2（vs6.653.3%（vs18.7%）。同時，mPFS3.5個月延長至7.311.8%總生存獲益形成一致驗證。該結(jié)果首次在臨床三期層面充分驗證多選擇性RAS(ON)抑制可顯著改寫二線mPDAC的自然病程；daraxonrasib有望重構(gòu)PDACRAS靶向治療時代。圖6：Daraxonrasib單藥治療2LmPDAC較化療實現(xiàn)生存期翻倍，HR=0.40資料來源：ASCO2026、招商證券同時，多選擇性RAS(ON)抑制在擴大突變譜覆蓋的同時，亦會波及正常組織中WTRASRAS/MAPK通路相關(guān)毒性。RASolute302中，daraxonrasib85%、Grade≥3皮疹達14%53%58%，36%患者因此需要減量。盡管1.2%的永久停藥率證明該毒性總體可管理，但也意味著下一代突變選擇性RAS(ON)抑制劑仍有通過減少WTRAS抑制、拓寬治療窗的明確改進空間。圖7：Daraxonrasib單藥治療2LmPDAC安全性數(shù)據(jù)資料來源：ASCO2026、招商證券二、技術(shù)路線與全球競爭格局 ON態(tài)vsOFF態(tài)ON/OFFRASKRAS并非靜態(tài)“常開”GDPOFFGTPON態(tài)間持續(xù)循環(huán)。OFFGDP-RASRTK–SHP2–SOS1反饋影響、常需聯(lián)用上游抑制；ONRAS-GTPWTRAS持續(xù)通路抑制能力仍待驗證。OFF（sotorasibadagrasibdivarasibolomorasibcalderasibG12C）KRASGDPSII-P口袋。KRASOFF態(tài)”決定——G12C25%（75%GTP結(jié)合），G12D/G12V/G12R因內(nèi)在水解更慢而更低。ON（分子膠類GTPGTP-RASOFF態(tài)靶點池不足帶來的占有率約束。雙態(tài)（ON/OFF）抑制劑（GFH375/VS-7375、HRS-4642、INCB161734、JAB-23E73BBO-8520RanokGDPGTP2024年之后新分子的重要探索方向之一。圖8：KRAS/RAS抑制劑全球臨床開發(fā)格局資料來源：醫(yī)藥魔方、招商證券S66-AS4KAS18個、G12D12個、G12C1140%來自中國。G12C肺癌進入"第二代覆蓋第一代"（7III期是唯一同時具備大人群、好治療窗與多家競爭的細分；G12VCRC頭。pan-(K)RAS：從廣譜覆蓋到臨床分層，競爭聚焦療效深度與治療窗RevMed率先以Ⅲ期生存獲益驗證pan-RAS(ON)分子膠的臨床價值；后續(xù)競爭已由廣譜覆蓋轉(zhuǎn)向以更優(yōu)分子性質(zhì)實現(xiàn)更深、更持久且更安全的RAS抑制。daraxonrasibRASolute302pan-RAS分子膠賽道當(dāng)前最明確的療效、安全性與開發(fā)速度標(biāo)桿。其價值并不只是覆蓋G12D/G12V/G12R等多個熱點突變，更在于通過CypA介導(dǎo)的分子膠機制直RASRAFOFF態(tài)抑GDP/GTPRTK反饋及單一突變位點覆蓋限制的問題。pan-RAS(ON)活性進入分子性質(zhì)與治療窗的精細優(yōu)化階段。ERAS-0015和AN9025的核心思路是提高CypA親和力、daraxonrasib則在臨床前模型中顯示SII-P進一步將覆蓋范圍延伸至KRAS/NRAS/HRAS多亞型及G12X/G13X/Q61X等突變譜；羅氏RO7673396則通過非降解型分子膠、PRMT5抑制的方式探索機制差異化。RevMedPDACRAS高依賴瘤種實現(xiàn)充分、持續(xù)的RAS通路壓制并改善皮疹、口腔炎、腹瀉等WTRAS相關(guān)毒1L治療格局重塑。圖9：pan-RAS分子膠資產(chǎn)橫向?qū)Ρ荣Y料來源：Pubmed、醫(yī)藥魔方、招商證券pan-KRASpan-KRAS仍處于從機制創(chuàng)新G12C/G12D/G12V等多個高KRASKRAS/HRAS/NRAS信號的波及決定了其治療窗將是成敗關(guān)鍵。當(dāng)前尚無成熟人體療效數(shù)據(jù)，JAB-23E73PDAC亦出現(xiàn)個例深度緩解，但均仍處極早期。圖10：pan-KRAS抑制劑資產(chǎn)橫向?qū)Ρ荣Y料來源：Pubmed、醫(yī)藥魔方、招商證券KRASG12D：競爭由早期單藥驗證轉(zhuǎn)向一線PDAC聯(lián)合與全球注冊兌現(xiàn)KRASG12D賽道已由早期單藥驗證快速轉(zhuǎn)向一線PDAC聯(lián)合治療競爭，核心zoldonrasib率先進入多項全球Ⅲ期，并在PDACNSCLCTRAEs，暫居全球臨床GFH375HRS-4642已顯示具有競爭AstellassetidegrasibKRASG12D蛋白降解提供了不同于直接抑制的驗證路徑，具備機制創(chuàng)新性，但臨床療效仍待進一步夯實。圖11：KRASG12D靶向治療核心資產(chǎn)的臨床進展、療效與安全性橫向比較資料來源：Pubmed、醫(yī)藥魔方、招商證券KRASG12C：肺癌進入“第二代覆蓋第一代”的迭代期，CRC聯(lián)合方案決定增量空間NSCLCKRASG12CORR約30%、mPFS約5–6個月，競爭重心正轉(zhuǎn)向一線前移與治療窗優(yōu)化。后續(xù)產(chǎn)divarasibolomorasibON/ON-OFF及分子膠路徑仍處于早期機制迭代。圖12：KRASG12C已上市與后期資產(chǎn)（NSCLC）資料來源：Pubmed、醫(yī)藥魔方、招商證券CRCKRASG12CEGFR反饋決定：EGFRORRCRC商業(yè)化的決定因素。相較之下，G12CPDAC1–2%，目前少量早期緩解數(shù)據(jù)更多體現(xiàn)跨瘤種概念驗證，僅為補充性機會。圖13：KRASG12C在CRC與PDAC資料來源：Pubmed、醫(yī)藥魔方、招商證券RAS合成致死放大治療深度MTAPRASMTAP缺失為RAS抑制劑提供了首個具備明確生物學(xué)閉環(huán)的精準(zhǔn)聯(lián)合方向。MTAP常與CDKN2APRMT5活性形成選擇性依賴；vopimetostatMTAPRMT5抑制劑，能夠利MTAP缺失腫瘤細胞的選擇性打擊。RAS(ON)抑MAPK等核心生長信號，二者基于雙生物標(biāo)志物篩選的機制協(xié)同，分別命中“致癌驅(qū)動”與“共缺失帶來的代謝/表觀遺傳依賴”。首批臨床結(jié)果顯示，PRMT5RAS(ON)PDAC中6年5月8vimtstt聯(lián)合xsib在MTAPRASPDAC929例已確認DR%6PS3S5例患者中4R達%。daraxonrasibPDAC33.2%ORRMTAP缺RAS標(biāo)志物。daraxonrasib由“RAS單藥突破”升級為可承載精RASolute302daraxonrasibRASG12mPDAC生存；vopimetostatMTAP缺失這一2026年MTAPPDAC“線單藥確證”加速轉(zhuǎn)向“前線、標(biāo)志物驅(qū)動、去化療或減化療聯(lián)合”的下一階段。MPKASD突變PACvimtstt聯(lián)合zlsib52ORR96DCR74%6PFSPRMT5合成致死策RAS(ON)G12DRAS(ON)藥物協(xié)同。由此，MTAPpan-RASG12D兩條主線的重要生物RevMedG12DPDAC及跨瘤種聯(lián)合開發(fā)增加新的上行空間。圖14：MTAP缺失驅(qū)動PRMT5–RAS合成致死聯(lián)合，在經(jīng)治PDAC中取得92%ORR資料來源：公司官網(wǎng)、招商證券RAS賽道未來三年催化密集，競爭由早期數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)向一線與臨床Ⅲ期驗證。2026G12DG12Cpan-KRAS年起，競爭將逐步轉(zhuǎn)RAS其中，RevMed仍是未來三年最核心的全球主線：daraxonrasibFDA審評、跨瘤種RASolve301及一線/圍手術(shù)期RASolute303/304，共同構(gòu)成從二線PDAC確證療效向泛RAS、前線及早期疾病擴張的連續(xù)催化鏈。國內(nèi)方面，GFH375HRS-4642WCLC、ESMO及后續(xù)中國Ⅲ期讀出中，將驗證中國G12D資產(chǎn)能否以聯(lián)合治療活性和可管理安全性。圖15：RAS賽道催化劑梳理資料來源：醫(yī)藥魔方、招商證券三、賽道核心資產(chǎn)與布局公司 RASG12CG12Dpan-RAS/pan-KRAS機制創(chuàng)新。按中國原創(chuàng)資產(chǎn)口徑，中國2026ASCORAS藥物臨床摘要的三至四成。國內(nèi)已有四款KRASG12CGFH375KRASG12DHRS-4642同步推進一線PDACpan-KRASpan-RAS分子KRASRAS資產(chǎn)已具備“分子創(chuàng)新——臨床推進——商業(yè)化承接”的完整梯隊，下一階段將由全球注冊研究、長期生存獲益及跨區(qū)域開發(fā)能力進一步放大其平臺價值。RevolutionMedicinesRevMed是全球RAS靶向賽道中臨床領(lǐng)先最明確、平臺延展性最強的公司。daraxonrasibCypARAS(ON)分子膠機制,在臨IIIRASolute302mPDACOS較標(biāo)準(zhǔn)化療近乎翻倍(13.2vs6.7個月,HR0.40,p<0.0001)RAS不止具機RASG12D、G12C、G12V及泛RAS，公司已搭起由后線向一線、再向圍手術(shù)期延展的完整管線。pan-RAS($410億)已相當(dāng)程度計入PDAC獲批，未來12–24個月的賠率關(guān)注長期耐受性、1L排序落地與NSCLC/聯(lián)合方案的兌現(xiàn)節(jié)奏。圖16：RevMed在研管線資料來源：RevolutionMedicines官網(wǎng)、招商證券ErascaErasca是全球少數(shù)同時布局pan-RAS分子膠(ERAS-0015)與pan-KRAS雙態(tài)小分子(ERAS-4001)的公司,也是現(xiàn)階段最直接挑戰(zhàn)RevMed廣譜RAS領(lǐng)ERAS-0015AURORAS-1早期爬坡中,8mgQD即PR,推薦劑量(32mgQD)2L+KRASG12X胰腺癌未確認ORR達57信號強度可觀；但樣本小、以未確認緩解為主，未對daraxonrasib構(gòu)成實質(zhì)挑戰(zhàn)。其向下一代pan-RAS骨干演進的看點在于與自EGFRERAS-12的聯(lián)用設(shè)計(2027啟動,人體數(shù)據(jù)未讀出)。賠率的兩個時點相對清晰：ERAS-4001首批單藥人體數(shù)據(jù)預(yù)計2H26，ERAS-0015擴展與聯(lián)合數(shù)據(jù)預(yù)計1H27。圖17：Erasca在研管線資料來源：Erasca官網(wǎng)、招商證券AstellasAstellasKRASG12DKRAS突變靶向降解劑推進至Ⅲsetidegrasib（ASP3082）并非單純KRASG12DE3連接酶直接清除致癌蛋白；公司已率先在G12DmPDAC600ASP4396構(gòu)G12D降解項目，形成同一靶點、不同分子設(shè)計的梯隊布局。圖18：AstellasRAS在研管線資料來源：醫(yī)藥魔方、招商證券IncyteIncyteKRASG12D直接抑制劑中激進的后期推進者之一：其核心資產(chǎn)INCB161734為口服、非共價、ON/OFFG12DGTPGDPOFFmgmPDACORR37%（n=41）、DCR78%，并出現(xiàn)快速ctDNAmPDAC全球Ⅲ期DAWN-303，INCB161734mFOLFIRINOXGnPG12DPDACJakafiIIIIncyteINCB161734是其腫瘤管線中彈性較高的一環(huán)。勁方醫(yī)藥勁方醫(yī)藥是國內(nèi)少數(shù)覆蓋KRASG12CG12DRASRAS（達伯特，GFH925/IBI351）KRASG12C抑GFH375（海外稱IIION/OFFKRASG12D抑制PDAC、NSCLCFDA兩項快速通道資格，CypA三復(fù)合物機制切KRASG12C/G12D/G12VNRAS2026ESMO首次公布臨床數(shù)據(jù)。我們認為，GFH276daraxonrasib同源RAS"+出海授權(quán)"邏輯的IncyteINCB161734在雙態(tài)選擇性G12D上F6vMd已獲臨床III期驗證的AS領(lǐng)先地位，差異化仍待首批人體數(shù)據(jù)檢驗。2026下半年的WCLC（GFH375/NSCLC）、ESMO（GFH375GFH276首次臨床數(shù)據(jù)）GFH375注冊研究進展，是價值兌現(xiàn)節(jié)奏的關(guān)鍵窗口。圖19：勁方醫(yī)藥在研管線資料來源：公司官網(wǎng)、招商證券加科思加科思是國內(nèi)RAS——其KRASJAB-23E7320為自研KASCASP2JB12聯(lián)（NSCLC三期（美國孤兒藥、中國突破性療法認定）拓展適應(yīng)癥；JAB-23E73為口服泛KRAS抑制劑，可RASHRAS/NRAS水平覆蓋G12C/G12D/G12V/G12R及G13D、Q61H等廣譜突變，是全球首個完成劑量爬坡并公布I期數(shù)據(jù)的泛KRAS抑制劑，2026年2月國內(nèi)獲批開展聯(lián)合化療、一線治療KRAS突變PDAC的I/III期研究；G12D方向以JAB-22000EGFRtADC（JAB-BX600）差異化切入，2026IND。KASD則通過tACIND申報前階段。JAB-23E73I期數(shù)據(jù)成熟與一線PDACglecirasibJAB-3312JAB-BX600IND提交，是后續(xù)價值兌現(xiàn)的關(guān)鍵催化劑。圖20：加科思在研RAS管線資料來源：公司官網(wǎng)、招商證券恒瑞醫(yī)藥RAS矩陣成型，HRS-4642G12DPDAC注冊機會。RAS賽道中以全譜系+多代際+RAS組合的標(biāo)的。從組合邏輯看,公司同時覆蓋G12D、G12C、pan-RAS、pan-KRAS及KRAS疫苗,G12DRAS(ON)三代”的迭代縱深。從時間維度看，價值兌現(xiàn)呈清晰的三段結(jié)構(gòu)：近端由HRS-4