藥劑基礎(chǔ)及概述 21

第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型目錄第一節(jié)固體分散體 第二節(jié)包合物第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第四節(jié)脂質(zhì)體第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型學習目標掌握固體分散體、包合物、微囊與微球、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米乳與亞微乳的概念、特點；固體分散體、包合物的常用材料；復凝聚法制備微囊。固體分散體、包合物、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米乳與亞微乳的制備。熟悉固體分散體、包合物的質(zhì)量評價。了解第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第一節(jié)固體分散體第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第一節(jié)固體分散體一、概述定義：固體分散體（Soliddispersion）系指難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)高度分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的固體分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)為固體分散技術(shù)。第一節(jié)固體分散體一、概述特點：（1）優(yōu)點：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度；延緩或控制藥物釋放；利用載體的包蔽作用，可降低毒副作用；延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。（2）缺點：藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯容易產(chǎn)生老化現(xiàn)象。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇類

聚乙二醇（PEG）為結(jié)晶性聚合物，是最常用的水溶性載體之一。具有良好的水溶性（1:2～1:3），亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，并可防止藥物聚集。最常用的是PEG4000與PEG6000，熔點低（50～63℃），毒性較小，化學性質(zhì)穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料2.聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，無毒、熔點較高，對熱穩(wěn)定（150℃變色），易溶于水和多種有機溶劑。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，但PVP易吸濕，制成的固體分散體對濕的穩(wěn)定性差，貯存貯藏過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料3.表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（PC）等。4.有機酸類該類載體材料的分子量較少，常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料易溶于水而不溶于有機溶劑，不適合對酸敏感的藥物。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（一）水溶性載體材料5.糖類與醇類糖類常用的有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6.纖維素衍生物常用羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等，他們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等來改善。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（二）難溶性載體材料1．纖維素類常用的如乙基纖維素（EC），無毒，無藥理活性，是一理想的不溶性載體材料。EC結(jié)構(gòu)中所含的羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。2．聚丙烯酸樹脂類此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體。此類固體分散體中加入水溶性載體材料PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（二）難溶性載體材料3．脂質(zhì)類膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料均可作為載體制備緩釋固體分散體。脂質(zhì)類載體降低了藥物溶出速率，延緩了藥物釋放。可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。第一節(jié)固體分散體二、固體分散體的載體材料（三）腸溶性載體材料1．纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。2．聚丙烯酸樹脂類常用Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。第一節(jié)固體分散體三、固體分散體的制備方法（一）熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物（60～80目）熔融，再將熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的時間及溫度根據(jù)不同的品種而定。第一節(jié)固體分散體三、固體分散體的制備方法（二）溶劑法根據(jù)載體能否溶于有機溶劑，可將此法分為共沉淀法和溶劑分散法兩種方法。共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，干燥即得。溶劑分散法是指藥物溶于有機溶劑中，將不溶于此溶劑的載體材料分散于其中，與藥物混勻，蒸去有機溶劑，干燥即得。第一節(jié)固體分散體三、固體分散體的制備方法（三）溶劑-熔融法

將藥物用適當?shù)娜軇┤芙夂螅c熔融的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，冷卻固化而得。（四）研磨法

將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。第一節(jié)固體分散體四、固體分散體的質(zhì)量評價1.溶解度及溶出速率2.熱分析法3.X射線衍射法4.紅外光譜法5.核磁共振波譜法第二節(jié)包合物第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第二節(jié)包合物一、概述定義：包合物是指一種分子被全部或部分包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的特殊復合物。這種包合物由主分子和客分子兩種組分組成，具有包合作用的外層分子稱為主分子，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)稱為客分子。第二節(jié)包合物一、概述特點：藥物分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，可實現(xiàn)液體藥物粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良氣味和味道，調(diào)節(jié)釋藥速度，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性和毒副作用等。分類：管狀包合物層狀包合物籠狀包合物第二節(jié)包合物二、包合材料（一）環(huán)糊精（cyclodextrin，CYD）β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)俯視圖常見的環(huán)糊精有α、β、γ三種，β-CYD的空洞大小適中，水中溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶，隨著水中溫度升高溶解度增大。第二節(jié)包合物二、包合材料（二）環(huán)糊精衍生物β-CYD具有適宜的空穴大小，但水溶性低，對CYD結(jié)構(gòu)修飾可進一步改善CYD的理化性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羥丙基衍生物及甲基衍生物等。（2）疏水性環(huán)糊精衍生物常用作水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使具有緩釋性。第二節(jié)包合物三、包合物的制備方法（一）飽和水溶液法將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度下攪拌、振蕩一定時間完成包合，經(jīng)冷藏、過濾、干燥即得環(huán)糊精的包合物。此法也可稱為重結(jié)晶法或共沉淀法。（二）研磨法取環(huán)糊精加入2～5倍量的水研勻，加入客分子藥物至研磨機中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶媒洗滌除去未包封的藥物，再次干燥，即得包合物。工業(yè)化大生產(chǎn)中采用膠體磨法制備包合物。第二節(jié)包合物三、包合物的制備方法（三）超聲波法在β-CYD加入客分子藥物，混合后立即用超聲發(fā)生器在適宜的強度下超聲適當時間以代替攪拌，將析出沉淀經(jīng)溶媒洗滌、干燥即得穩(wěn)定的包合物。（四）冷凍干燥法和噴霧干燥法先將藥物和包合材料在適當溶劑中包合，在采用冷凍干燥法或噴霧干燥法除去溶劑。第二節(jié)包合物四、包合物的質(zhì)量評價1.X射線衍射法2.紅外光譜法3.核磁共振譜法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.紫外分光光度法第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)一、概述定義：微囊（Microcapsules）系指固態(tài)或液態(tài)藥物被載體輔料包封成的小膠囊。微球（Microspheres）系指當藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實體。微囊與微球的外觀通常呈粒狀或圓球形，直徑在1~250μm之間。第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)一、概述特點：

掩蓋藥物的不良氣味。

提高藥物的穩(wěn)定性。

使液態(tài)藥物固態(tài)化。

防止藥物在胃內(nèi)失活，減少藥物對胃的刺激性

使藥物濃集于靶區(qū)。

緩釋與長效性第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材囊材的一般質(zhì)量要求包括：①無毒、無刺激性；②性質(zhì)穩(wěn)定；③有適宜的釋放速率；④有一定的強度和可塑性，能完全包封囊心物；⑤能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑥黏度、穿透性、親水性、溶解性和降解性等性質(zhì)符合要求。第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材（1）明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物。明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A形明膠的等電點為7~9；B型明膠穩(wěn)定且不易長菌，等電點為4.7~5.0。（2）阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成的一種天然植物膠。阿拉伯膠不溶于乙醇，易與氨基比林與生物堿等起變色反應(yīng)。一般不單獨使用，常與明膠等量配合作用，用作囊材的用量為20g/L~100g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料。（一）天然高分子材料第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材（3）海藻酸鹽系采用稀堿從褐藻中提出的多糖類化合物。能溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有機溶劑。（4）殼聚糖由甲殼素去乙酰化后得到的一種天然聚陽離子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，但在水及有機溶劑中均難溶解。（5）蛋白類用作囊材的有玉米蛋白、白蛋白、雞蛋白等，無明顯的抗原性，可生物降解。（一）天然高分子材料第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材（1）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）屬陰離子型高分子電解質(zhì)，常與明膠配合作復合囊材，常用濃度為0.1%～0.5%。（2）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）略有醋酸味，但在強酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液。（3）甲基纖維素（MC）在水中溶脹成澄清或微混濁的膠體溶液，可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復合囊材。（二）半合成高分子材料第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材（4）乙基纖維素（EC）化學穩(wěn)定性高，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇。適用于多種藥物的微囊化，可加入增塑劑改善其可塑性，遇強酸易水解，故對強酸性藥物不適宜。（5）羥丙基甲基纖維素（HPMC）能溶于冷水成為黏性膠體溶液，長期儲存穩(wěn)定，幾乎不溶于無水乙醇、乙醚或丙酮。（二）半合成高分子材料第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、囊材合成高分子材料可分為非生物降解和生物降解兩類。非生物降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。非生物降解但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。可生物降解的合成高分子囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。其中，PLA和PLGA是被FDA批準的可降解材料，而且已有產(chǎn)品上市。（三）合成高分子材料第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備微囊制備方法可分為物理化學法、物理機械法和化學法三大類。1.物理化學法本法是指囊心物（藥物和附加劑）與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法。（一）微囊的制備a.囊心物分散在液體介質(zhì)中；b.加入囊材；c.囊材包裹于囊心物表面；d.囊材固化物理化學法制備微囊步驟示意圖第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（1）單凝聚法第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（2）復凝聚法第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備1.物理化學法（一）微囊的制備（3）溶劑-非溶劑法系在囊材溶液中加入一種不溶解囊材的溶劑（非溶劑），引起相分離而將囊心物包成微囊的方法。（4）液中干燥法系指先把囊材溶液作為分散相分散于不溶性的溶劑中形成乳劑，然后除去乳滴中的溶劑而固化成囊的方法。（5）改變溫度法通過控制囊材溶液的溫度，降低囊材的溶解度，使其沉淀成囊。第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備3．化學法（一）微囊的制備

該法是將藥物在氣相中進行微囊化，可用于固態(tài)或液態(tài)、水溶性或脂溶性的藥物的微囊化。包括：（1）噴霧干燥法（2）噴霧凝結(jié)法（3）空氣懸浮法（4）多孔離心法（5）鍋包衣法第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊與微球的制備2.物理機械法（一）微囊的制備利用單體或高分子在溶液中發(fā)生聚合或縮合反應(yīng)，生成囊膜而制成微囊的方法。其特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳濁液，再利用化學反應(yīng)交聯(lián)固化。（1）界面縮聚法（2）輻射交聯(lián)法第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)四、微囊與微球的質(zhì)量評價1．形態(tài)觀察2．粒徑及其分布（一）形態(tài)、粒徑及其分布1．載藥百分量系指微囊或微球中所包含藥物的重量百分數(shù)。2．包封率系指實際被包載于微囊或微球中的藥物重量與制備時投入藥物重量的比值百分數(shù)。微粒制劑的包封率一般不得低于80%。（二）載藥百分含量與包封率的檢查（三）藥物的釋放度檢查（四）有機溶劑殘留量檢查（五）突釋效應(yīng)和滲漏率的檢查第四節(jié)脂質(zhì)體第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第四節(jié)脂質(zhì)體一、概述定義：脂質(zhì)體（Liposomes）是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡，又稱類脂小球、液晶微囊。脂質(zhì)體具有被動靶向性，是治療肝炎、肝寄生蟲、肝腫瘤和防止腫瘤擴散轉(zhuǎn)移等疾病的理想藥物載體。第四節(jié)脂質(zhì)體一、概述（一）脂質(zhì)體的分類

脂質(zhì)體按其結(jié)構(gòu)和所包含的雙層磷脂膜層數(shù)，可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和大多孔脂質(zhì)體等。單室脂質(zhì)體的球徑≤25nm多室脂質(zhì)體的球徑≤500nm大多孔脂質(zhì)體的直徑約130±6nm，單層狀，為細胞的良好模型，比單室脂質(zhì)體多包封10倍的藥物第四節(jié)脂質(zhì)體一、概述（二）脂質(zhì)體的特點1．靶向性和淋巴定向性2．緩釋性和長效性3．細胞親和性與組織相容性4．降低藥物毒性5．提高藥物穩(wěn)定性第四節(jié)脂質(zhì)體二、脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體由類脂質(zhì)雙分子層膜所構(gòu)成，其雙分子層厚度約為4nm。類脂質(zhì)膜的主要成分為磷脂和膽固醇。脂質(zhì)體又被稱為“人工生物膜”。形成脂質(zhì)體時，磷脂分子的兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在膜的內(nèi)、外兩個表面上，構(gòu)成一個雙層封閉小室，小室中水溶液被磷脂雙層包圍而獨立，磷脂雙室形成泡囊又被水相介質(zhì)分開。第四節(jié)脂質(zhì)體三、脂質(zhì)體的制備

1．薄膜分散法

2．逆相蒸發(fā)法

3．冷凍干燥法

4．注入法

5．超聲波分散法

6．過膜擠壓法第四節(jié)脂質(zhì)體四、脂質(zhì)體的質(zhì)量評價

1．有機溶劑殘留量2．脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑及其分布3．載藥量或包封率4．突釋效應(yīng)或滲漏率開始0.5小時內(nèi)的釋放量要求低于40%。5．脂質(zhì)體的氧化6．藥物體內(nèi)分布的測定7．其他要求除應(yīng)符合上述要求外，還應(yīng)分別符合有關(guān)制劑通則（如片劑、膠囊劑、注射劑、眼用制劑、鼻用制劑、貼劑、氣霧劑等）的規(guī)定。若脂質(zhì)體制成緩釋、控釋、遲釋制劑，則應(yīng)符合緩釋、控釋、遲釋制劑指導原則（《中國藥典》2015版四部通則9013）的要求。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳第八章藥物制劑新技術(shù)與新劑型第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（一）聚合物膠束聚合物膠束（polymeric

micelles）亦稱高分子膠束，系指由兩親性嵌段高分子載體輔料在水中自組裝包埋難溶性藥物形成的粒徑<500nm的膠束溶液，屬于熱力學穩(wěn)定體系。根據(jù)聚合物的組成不同，有球狀膠束、片狀膠束、棒狀膠束等。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（一）聚合物膠束聚合物膠束載藥特點有：（1）具有靶向性（2）有長循環(huán)作用。（3）給藥途徑多樣（4）增加藥物的溶解度，提高生物利用度。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳一、概述（二）納米乳與亞微乳亞微乳系指將藥物溶于脂肪油/植物油中經(jīng)磷脂化分散于水相形成100~600nm粒徑的O/W型微粒載體分散體系，粒徑在50~100nm之間的稱納米乳。干乳劑指亞微乳或納米乳經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得的固態(tài)凍干制劑，經(jīng)適宜稀釋劑水化分散后可得到均勻的亞微乳或納米乳。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（一）聚合物膠束常用載體材料親水性:PEG（最常用）、PVP、聚丙烯酸類、聚賴氨酸、聚異丙基烯酰胺等疏水性：聚氧丙烯、聚-芐基谷氨酸、聚乳酸、聚β-芐基天冬氨酸以及聚己內(nèi)酯等。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（二）納米乳與亞微乳常用載體材料1．乳化劑（1）天然乳化劑多糖類（如阿拉伯膠、西黃蓍膠）、蛋白質(zhì)類（如明膠、白蛋白、酪蛋白等）、磷脂類（如大豆磷脂、卵磷脂）和膽固醇。（2）合成乳化劑

常用的有脂肪酸山梨坦（商品名Span）、聚山梨酯（商品名Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、單硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯類。第五節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳二、常用的載體材料（二）納米乳與亞微乳常用載體材料2．助乳化劑