兒童病毒感染與抗病毒藥的規范化應用

兒童病毒感染與規范化治療安徽省立醫院兒科潘家華思路正確的判斷；合理選擇及規范用藥。前言病毒感染可引起人類多種疾病;全世界發現的病毒已超過3000多種;對人類致病的病毒有1200多種;人類的的傳染病60%~65%由病毒引起。人類病毒分類：DNA病毒腺病毒科：腺病毒肝炎病毒科：乙型肝炎病毒，δ型肝炎病毒皰疹病毒科：單純皰疹病毒1型、2型，水痘-帶狀皰疹病毒，巨細胞病毒，EB病毒，人類皰疹病毒6型、7型乳多空病毒科：乳頭狀瘤病毒，多瘤病毒（JC病毒和BK病毒）細小病毒科：細小病毒B19痘病毒科：觸軟性軟疣病毒，牛痘病毒，天花病毒人類病毒分類：RNA病毒沙粒病毒科：淋巴細胞脈絡膜腦膜炎病毒，拉薩熱病毒星狀病毒科：星狀病毒布尼病毒科:布尼病毒，白蛉病毒，內羅病毒，漢灘病毒粉衣病毒科粉衣病毒，戊型肝炎病毒冠狀病毒科：人類冠狀病毒纖絲病毒科：馬爾堡病毒（Marburg），埃博拉病毒（Ebola)黃曲病毒科：黃病毒（Flaviruses)，丙型肝炎病毒正粘病毒科：流感病毒小核糖核酸病毒：脊髓灰質炎病毒，腸道病毒，甲型肝炎病毒，鼻病毒副粘病毒科：副流感病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，麻疹和麻疹樣病毒，呼腸弧病毒科：環狀病毒，輪狀病毒逆轉錄病毒科：人類T細胞白血病相關病毒，慢病毒彈狀病毒科：狂犬病病毒披膜病毒科：α病毒，風疹病毒病毒感染有三種細胞病變類型溶細胞型：病毒抑制細胞DNA、RNA合成；非溶細胞型：病毒與細胞長期共存；病毒整合于宿主細胞染色體或改變基因轉達。現代抗病毒藥物病毒在細胞內寄生，主要依賴宿主細胞的代謝系統進行增殖復制；病毒也編碼自身必需的關鍵蛋白和酶；現代抗病毒藥物的研究重點是：●找出由病毒編碼的關鍵蛋白和酶，作為抗病毒藥物的攻擊靶位；●篩選具有高選擇性的藥物。上呼吸道感染病原學呼吸道合胞病毒流感病毒副流感病毒腺病毒鼻病毒柯薩奇病毒埃可病毒冠狀病毒單純皰疹病毒EB病毒溶血性鏈球菌肺炎球菌流感嗜血桿菌肺炎支原體繼發90％以上由病毒引起V感染后繼發細菌感染感冒初期感冒后期兩種特殊類型上感皰疹性咽峽炎：系柯薩奇A組病毒所致，好發于夏秋季。表現為急起高熱、咽痛、流涎、厭食、嘔吐等；咽部充血，咽腭弓、懸雍垂、軟腭等處有2～4mm大小的皰疹，周圍有紅暈，皰疹破潰后形成小潰瘍，病程1周左右。咽-結合膜熱：由腺病毒3、7型所致，常發生于春夏季，以發熱、咽炎、結合膜炎為特征。幼兒急疹皰疹病毒6、7型引起；發熱3~4天；熱退出疹；出疹前可有呼吸道或消化道癥狀，如咽炎、腹瀉，同時頸部周圍淋巴結普遍增大，這對幼兒急疹的診斷很有意義。皰疹性口腔炎單純皰疹病毒Ⅰ型感染所致；發熱1~2天后出現小皰疹（齒齦、唇內、舌、頰粘膜，有時累及軟腭和咽部）；皰疹性咽峽炎皰疹不累及齒齦和頰粘膜。幼兒急疹猩紅熱水痘流腦麻疹病例討論男，11月，因發熱門診先后7位醫師就診，先后給口服藥物，輸液等，體溫不退，第4天住院，輸液過程突然煩躁，意識不清，呼吸費力，轉PICU機械通氣，氣管內涌出大量血液。會診：腦死亡狀態。病史：皮疹？腹瀉？胸片：肺水腫。診療思路有無問題呢？判斷肯定失誤？治療盲目：抗生素、中藥等？區別流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠狀病毒流感病原學檢測陽性陰性傳染性強弱發病的季節性有明顯季節性季節性不明顯發熱程度多高熱（39~40℃），可伴寒顫不發熱或輕、中度熱，無寒顫發熱持續時間3~5天1~2天疼痛感重。頭痛、全身肌肉疼痛、乏力輕或無病程5~10天5~7天發病速度來勢兇猛發作緩慢并發癥可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、腦膜炎或腦炎等并發癥少見

普通感冒和流行性感冒的鑒別

重癥流感的判斷SARI：普通重癥；CriticalSARI：輕度ARDS；SevereCriticalSARI：中重度ARDS。重癥流感的判斷

高熱：持續>3天；呼吸癥狀：呼吸急促、呼吸困難，咳膿

痰、血痰；消化道；神志改變；影像學：肺炎征象；生化改變：CK、CK-MB等心肌酶水平迅速增高；基礎疾病：明顯加重（住院治療）。重癥流感的判斷（危重癥）

呼吸衰竭；感染中毒性休克；多臟器功能不全；出現其他情況需監護治療。重癥流感的判斷（ARDS）

——氧合狀態ARDS2011柏林會議輕度：PaO2/FIO2=201~300mmHg，PEEP或CPAP≤5cmH2O

；中度：PaO2/FIO2=101~200mmHg，且PEEP≥5cmH2O

；

重度：PaO2/FIO2≤100mmHg，且PEEP≥10cmH2O。脈氧飽和指數：SpO2/FiO2315=PaO2/FIO2300mmHg；SpO2/FiO2235=PaO2/FIO2200mmHg。危重癥患者救治常規序貫氧療依舊是核心救治；非常規通氣模式：俯臥位、高頻通氣；肺透析：ECMO、ECCO2R等；抗感染：抗病毒+對癥；激素治療：弊大于利；中和抗體：恢復期血漿、免疫血漿、重組人源性單抗。癥狀初起48小時內給予治療，與臨床結果的改善呈現密切相關；患有基礎性疾病，可增加罹患更為嚴重疾病風險的病人，出現癥狀后

盡快接受治療，不必等待實驗室結果；重癥病人或病情出現惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。治療流感，盡早用藥WHO：抗病毒藥物的使用時機/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.抗病毒藥物先天性CMV感染

●多由于母親的原發感染，發病率1～5%；●其所生嬰兒約10%為顯性感染，死亡率約30%，致殘率〉90%。

嬰兒CMV肝炎

●生后～1歲時的發病率約32.4%（CMV陽性伴肝損害）；●約20%有明顯臨床癥狀,病程約一年或更長；●可致肝脾腫大，肝功能損害和/或膽道閉鎖；●為嬰兒肝炎綜合征的常見病因。

呼吸道CMV感染

●占新生兒急性肺炎的26.7%和嬰幼兒下呼吸道感染的22～43%；●常表現為嚴重的間質性肺炎；●約30～40%可引起喘息或哮喘發作。

神經系統CMV感染

●可引起腦炎、神經根炎；●視聽功能損害；●癲癇、弱智、發育遲緩和抽動癥等。

血液系統CMV感染●可引起CMV單核細胞增多癥（以4歲以下女孩

居多）；●血小板減少性紫癜等；●可繼發惡性腫瘤、白血病等；●活動性感染發生率可在17%以上。

CMV其它感染

●消化道：出血性胃腸道炎、潰瘍性結腸炎等；●眼：視網膜炎（多見于AIDS患者）；●器官移植或免疫損害個體的繼發感染。EB病毒感染---傳染性單核細胞增多癥

發熱、皮疹、肝脾腫大、淋巴結腫大、單核細胞和異常淋巴細胞增多；部分呈慢性化或反復發作；免疫缺陷或損害個體預后甚差。

CNSI病毒分離與取材部位單皰病毒腦炎（左側顳葉長T2信號）兒科幾種常見病毒感染治療---

流感病毒

金剛烷胺和金剛乙胺：

M2膜蛋白離子通道阻滯劑，僅對甲型流感病毒有效。金剛烷胺劑量5mg/（kg·d），最大劑量不超過150mg/日，分2次口服，療程5~7d；奧斯他韋（oseltamivir）：神經氨酸酶的抑制劑，對甲型、乙型流感病毒均有效。兒童口服2mg/（kg·次），每天2次，連服5d。強調在發病后36~48小時內用藥，否則療效不佳。兒科幾種常見病毒感染的治療---RSV三氮唑核苷（ribavirin，病毒唑）：

20mg/ml濃度作氧或空氣驅動噴射霧化吸入，每天持續給藥至少12小時，療程3d～7d60mg/ml，每次持續吸入2小時，每天吸入3次，療程3～7d；無足夠循證資料表明該藥鼻腔滴入或肌肉注射或靜脈滴注是有效的。RSV-IVIG劑量1.5～2.0g/kg，1次靜脈滴注。兒科幾種常見病毒感染的治療---RSVRSV單克隆抗體（palivizumab）：是抗RSV的人源單克隆IgG抗體，可以特異性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位點上的抗原決定簇，阻止病毒融入細胞和合胞體的形成；美國兒科學會（AAP）推薦對高危嬰幼兒可給予palivizumab預防治療，劑量15mg/(kg?次)，1次/月肌注，連用5個月，多始于每年11月份或12月份。兒科幾種常見病毒感染的治療---CMV更昔洛韋：先誘導治療，5mg/(kg?次)，每12小時1次，靜脈滴注，持續2周；后維持治療：10mg/(kg?次)，一周3次，持續3個月或5mg/(kg?次)，每日1次，根據病情持續治療10日以上；

EB病毒、腺病毒、人類皰疹病毒6型感染：參CMV感染用藥：常規量:10～15mg/kg/d，療程7～14天，維持與否視臨床而定。單純皰疹病毒、水痘—帶皰病毒感染：5～10mg/kg/d，單次或分兩次靜滴，連用5～7天。脫氧核苷更昔洛韋病毒胸苷激酶或鳥苷激酶更昔洛韋單磷酸酯細胞激酶更昔洛韋二磷酸酯更昔洛韋三磷酸酯競爭病毒DNA多聚酶DNA/更昔洛韋單磷酸酯脫氧三磷酸核苷更昔洛韋抑制病毒DNA復制示意圖干擾核酸合成底物的代謝，選擇性抑制病毒DNA聚合酶直接摻入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延伸更昔洛韋---廣譜抗病毒可為病毒編碼或誘導的胸苷激酶或鳥苷激酶選擇性活化；對幾乎所有的DNA病毒均有作用；在病毒感染細胞內濃度高于非感染細胞100倍；尤其對巨細胞病毒、EB病毒、皰疹Ⅵ型病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和腺病毒等有獨到的強效抗

病毒作用。

更昔洛韋---安全性高對病毒DNA聚合酶具有高特異性；對感染細胞具有高選擇性；對病毒編碼的磷酸化激酶具有高親和力；不在體內代謝，無代謝副產物或毒性產物。脫氧核苷阿昔洛韋病毒編碼胸苷嘧啶核苷激酶阿昔洛韋單磷酸酯細胞激酶阿昔洛韋二磷酸酯細胞激酶阿昔洛韋三磷酸酯

競爭病毒DNA多聚酶DNA/阿昔洛韋三磷酸酯脫氧三磷酸核苷脫氧二磷酸核苷脫氧單磷酸核苷DNA/DNA伐昔洛韋抑制病毒DNA復制示意圖：伐昔洛韋水解酶兒科幾種常見病毒感染的治療---腺病毒肺炎

α干擾素：100萬u/次，每日1次，肌肉注射，連用3d～5d；重癥則可考慮應用人血丙種球蛋白400mg/(kg?d)，連用3d～5d。腸道病毒（enterovirus）在分類上屬于小核糖核酸（RNA）病毒科，人腸道病毒至少由72個血清型組成，其種類有：①人脊髓灰質炎病毒1～3型。②人柯薩奇病毒A組1～22型和24型（A-23型為埃可病毒9型），B組1～6型。③埃可病毒1～9，11～27，29～34共32個血清型。④新型腸道病毒68～72型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性結膜炎倍受重視。72型為甲型肝炎病毒。輪狀病毒、腸道腺病毒、Norwalk病毒歸為腹瀉病毒。兒科幾種常見病毒感染的治療---EV

信韋林?——準確出擊，直達靶部位起效迅速，及時緩解鼻塞、咽喉腫痛用藥劑量小，相當于全身給藥的1/30不良反應小安全可靠療效確切用藥劑量小局部濃度高起效迅速不良反應小結論洪建國,鮑一笑.利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察.臨床兒科雜志,2006年第24卷第6期:525-528.干擾素α激活細胞產生的抗病毒蛋白能夠降解腸道病毒基因組單鏈RNA，因此，EV對干擾素α非常敏感；

干擾素α可以真正殺滅腸道病毒、具有廣譜抗病毒活性（對所有腸道病毒感染有效）、無耐藥性。干擾素α-EV敏感藥物IFNJak2/STAT2IFN應答基因受體結合力最強信號傳導7.GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004Nov;15(6):287-97.GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.(2005)(2)PKR2’5OAS抑制病毒復制

IFN與IFN受體結合的信號傳導[7]干擾素α廣譜抗病毒機制OAS降解病毒RNA和mRNAPKR阻斷外殼蛋白合成IFITs阻斷RNA病毒復制和

mRNA合成MxA水解病毒核衣殼，釋放病毒核酸顆粒（RNA、dsDNA）RNA病毒干擾素抗病毒作用機制能直接清除靶細胞內RNA病毒，無需免疫系統參與DNA病毒干擾素抗病毒作用機制抑制細胞內DNA病毒復制和釋放，完全清除需人體免疫系統參與干擾素α抗病毒作用臨床作用[9]GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004,15(6):287-297.[10]GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2(2):219-226.[11]PeiRJ,ChenXW,LuMJ.WorldJGa