分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

分子靶向抗癌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科王肇炎長(zhǎng)沙市，410006O)E-mail：wzyczy100@`★抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究中最活躍的領(lǐng)域之一★70年來(lái)主要是細(xì)胞毒藥物，臨床常用的有70余種★分子靶向抗癌藥應(yīng)運(yùn)而生，近10年來(lái)有10余種用于臨床傳統(tǒng)化療藥分子靶向藥作用靶點(diǎn)DNA、RNA和蛋白質(zhì)特定的蛋白分子與核苷酸片段特異性細(xì)胞毒性（cytotoxic），差細(xì)胞穩(wěn)定性（cytostatic）強(qiáng)治療效果差異很大某些效果明顯不良反應(yīng)常有（消化、骨髓↑）少有（皮膚及某些獨(dú)特反應(yīng)）經(jīng)濟(jì)/效益比可承受目前難以承受利妥昔單抗，美羅華（rituximab,rituxan,Mabthera）：揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕

●作用靶點(diǎn)：CD20受體

●基本原理：人/鼠嵌合的抗CD20單抗，為人IgGJK抗體。它與B-淋巴細(xì)胞上CD20結(jié)合并誘發(fā)B細(xì)胞溶解，包括補(bǔ)體依賴(lài)細(xì)胞毒作用和抗體依賴(lài)細(xì)胞毒作用以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮治療作用。

●適應(yīng)證與用法：B-NHL,375mg/m2,Ivdrip,1-2/w×4-6

●效果與不良反應(yīng)：?jiǎn)斡枚栊訠-NHL，ORR50～73%(CR6～37%)，慢性B-LL/彌漫性小BCLORR13%(CR0)，MCLORR27～30%(CR2～8.3%)，目前主要為R-Chemo，RIT

●企業(yè)與上市時(shí)間：RochepharmaLed,1997.11曲妥珠單抗，希羅華，赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin)

●作用靶點(diǎn)：Her-2受體

●基本原理：第一個(gè)人源化單抗藥，它抑制Her-2/neu蛋白與EGFR家族其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體，減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞；通過(guò)單抗介導(dǎo)的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒效應(yīng)，殺死Her-2(+)乳癌細(xì)胞；下調(diào)VEGF和VGF等。

●適應(yīng)證與用法：轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首次4mg/kg，維持2mg/kg/w×8w

●效果與不良反應(yīng)：?jiǎn)斡肦R15～18%，生物化療(bioche-motherapy)明顯增效(TAXRR32～52%)，NVB，GEM，Xeloda及蒽環(huán)類(lèi)）寒顫，發(fā)熱與輸液相關(guān)反應(yīng)，心毒性(年齡、蒽環(huán)類(lèi)、心臟病史)●企業(yè)與上市時(shí)間：Roche&Genentach1998.10

拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb)：第二個(gè)乳腺癌分子靶向新藥

●作用靶點(diǎn)：Her-1&2和EGFR

●基本原理：新型多受體靶向治療藥，主要抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR和Her-2的ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活；通過(guò)與EGFR和Her-2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體結(jié)合來(lái)阻斷下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

●適應(yīng)證與用法：Her-2(+)、經(jīng)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、曲妥珠單抗治療后復(fù)發(fā)的晚期或轉(zhuǎn)移癌乳腺癌。口服1250mg/d

●效果與不良反應(yīng)：第一線(xiàn)治療RR28%，曲妥珠單抗失敗后第二線(xiàn)治療RR8%，為小分子故可通過(guò)血腦屏障，治療腦轉(zhuǎn)移有效。聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱優(yōu)(TTP27.1:18.6周，HR0.57)，皮疹和腹泄，輕微心毒性。

●企業(yè)與上市時(shí)間：GlaxoSmithklinephamaLtd,2007.3

甲碳酸伊馬替尼，格列衛(wèi)(Imatinibmystate,Gleevec,Glivec,STL571)：靶向治療成功的范例

●作用靶點(diǎn)：Bcr-Abl,PDGF-R,C-kit

●基本原理：酪氨酸激酶的571號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制瘤細(xì)胞，抑制Bcr-Abl(+)和ph(-)的CML；抑制PDGT、SCF、C-kit的受體酪氨酸激酶及PDGF和SCF介導(dǎo)的各種細(xì)胞變化。

●適應(yīng)證與用法：CML，GIST口服400～600mg/d或開(kāi)始200mg/d

●效果與不良反應(yīng)：治療CML與GISTRR80%+水腫，腹泄，乏力，皮炎，出血(5%)

●企業(yè)與上市時(shí)間：NovartisphamaLtd2001.5(CML)2002.2(EU)(GIST)

蘋(píng)果酸舒尼替尼(Sunitinibmatate,Sutent,SU11248)

●作用靶點(diǎn)：VEGFR-1&2,PDGFR-α&β,KIT,FLT-3與RET

●基本原理：多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，有抗腫瘤及抗血管生成雙重作用。主要由細(xì)胞色素Cyp3A4引起代謝，有較長(zhǎng)的半衰期(41～86h)，適于單劑每日應(yīng)用。

●適應(yīng)證與用法：二線(xiàn)治療GIST，晚期腎細(xì)胞癌，其他50mg/d，口服連用4周，休息2周，6周為一周期。

●效果與不良反應(yīng)：二線(xiàn)治療GIST，對(duì)imatinib耐藥的GISTIII期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)mTTP和mPFS要長(zhǎng)≥4倍，前者mTTP27.3周，后者6.4周(P<0.0001)PR6.8%:0%。另一報(bào)告TTP為23.7周:6.4周(P<0.001)。治療晚期腎癌比IFNα有明顯長(zhǎng)的PFS，較高的RR和較差的Qol。疲乏，胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、胃炎、消化不良等。皮膚脫色，一般輕至中度，嚴(yán)重的有肺栓塞(1.1%)，Pt↓(1.1%)，腫瘤出血(0.9%)，特別是甲狀腺功能淺退值得注意。

●企業(yè)與上市時(shí)間：pfizerphamaLtd2006.1(FDA)2007.2(EU)(世界臨床藥物2007;28(5):299-301)索拉芬尼、多吉美(Sorafenib,nexavar,BAY43-9006)

●作用靶點(diǎn)：RAF激酶，VEGFR-2&3，PDGFR-β，KIT，F(xiàn)LT-3和RET等

●基本原理：具有雙重抗腫瘤作用，因它既可抑制RAF/MEK/ERK通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；又可抑制VEGF和PDGF受體，阻斷腫瘤新生血管形成，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。在異體移植模型上證明有廣譜抗癌作用與明顯的抗血管生成（MVD↓）。

●適應(yīng)證與用法：腎細(xì)胞癌400mg,Bid×12周,繼用或停藥

●效果與不良反應(yīng)：I/II期試驗(yàn)證明有效，PFS明顯長(zhǎng)于安慰劑組（為24周:6周），III期試驗(yàn)證實(shí)Sorofenib有明顯生長(zhǎng)期益處，100%延長(zhǎng)PFS，39%延長(zhǎng)OS（HR0.27，P=0.018）。皮疹（脫屑），手足皮膚反應(yīng)和疲勞。

●企業(yè)與上市時(shí)間：BayerpharmaLtd2005.12

(腫瘤研究與臨床2006;18(12):297-298)

西妥昔單抗、艾比特恩(Cetuximab,Erbitux,IMC-C225)

●作用靶點(diǎn)：EGFR

●基本原理：是重組人鼠嵌合的IgG單克隆抗體。它與EGFR有很強(qiáng)的親和力，阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR相關(guān)的激酶的磷酸化和活化；促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞溶解，減少細(xì)胞表面密度，減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞而抑制腫瘤，它通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制血管生成的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)凋亡等作用。

●適應(yīng)證與用法：大腸癌；首次400mg/m2,然后每周250mg/m2

●效果與不良反應(yīng)：III期聯(lián)合組(C225+CPT11,n=218)：?jiǎn)斡肅225(n=111)=RR22.9%:10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位緩解時(shí)間=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p<0.001)，C225+IFL一線(xiàn)治療更佳。全身無(wú)力，不適，皮疹，少數(shù)過(guò)敏和輸液反應(yīng)，加化療則重。

●企業(yè)與上市時(shí)間：Imclonesystems2003-12(WZ),2004.2(US)(聯(lián)合CPT-11二線(xiàn)治療mCRC)

(腫瘤研究與臨床2006;18(2):73-75)

貝伐單抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一個(gè)抑制腫瘤新生血管生成的藥物

●作用靶點(diǎn)：VEGF

●基本原理：一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，它通過(guò)中和VEGF，阻斷它與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，減少腫瘤血管生成，使之無(wú)法獲得所需的血液、氧和其它養(yǎng)分。

●適應(yīng)證與用法：大腸癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w連用6周，休息2周為一周期。LD較佳

●效果與不良反應(yīng)：LD-BV+5FU/CFRR40%:17%(5Fu/CF):24%(HDBV+5FU/CF)，MST21.5月:13.8月:16.1月，IFL/安慰劑:IFL/BV=MST15.6月:20.3月；PFS=6.2月:10.6月；RR=35%:45%;DR7.1月:10.4月，高血壓，出血(胃腸穿孔)與化療聯(lián)用高。

●企業(yè)與上市時(shí)間：Roche&genentech2004.2(本品與5FU為基礎(chǔ)的方案一線(xiàn)治療ACRC患者)

(腫瘤研究與臨床2006;18(2):73-75)

帕尼單抗(Panitumumab,Vectibix,ABX-EGF)

●作用靶點(diǎn)：EGFR

●基本原理：為全人源化的單抗，EGFR是一種在腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要角色的蛋白。它抑制EGFR，通過(guò)阻止EGF和α-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等天然配基與之結(jié)合而干擾可致刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并使這些細(xì)胞存活的信號(hào)過(guò)程受抑制，直接對(duì)抗細(xì)胞外受體配體結(jié)合區(qū)，阻斷下調(diào)信號(hào)通道。

●適應(yīng)證與用法：大腸癌（經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療治療失敗）6mg/kg,iv每隔一周

●效果與不良反應(yīng)：帕尼單抗+BSC(n=231)比單用BSC(n=232)有明顯長(zhǎng)的PFS，中位和平均PFS分別為56和96.4天:51和59.7天；用帕尼單抗19例PR(8%，95%CI:5.3～12.5%)，用BSCRR為0%。用帕尼單抗的腫瘤擴(kuò)散率比用BSC下降46%；皮疹、疲乏、腹痛、惡心與腹瀉，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為肺纖維化。

●企業(yè)與上市時(shí)間：Amgen,Inc,ThousandOaks,CA2006-9-27

波替單抗、硼替佐米、萬(wàn)珂(Bortezomib,Velcade,PS-341)：第一個(gè)臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑

●作用靶點(diǎn)：泛素-蛋白酶體

●基本原理：蛋白酶體具有多個(gè)催化活性位點(diǎn)的蛋白酶復(fù)合體，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解，包括周細(xì)胞周期調(diào)控與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白。萬(wàn)珂是蛋白酶體抑制劑，通過(guò)下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB或調(diào)控細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞凋亡通道而發(fā)揮抗腫瘤作用。

●適應(yīng)證與用法：多發(fā)性骨髓瘤，套細(xì)胞淋巴瘤（快通道）1.0～1.3mg/m2,每周2次，連用2周，即d1,4,8,11，用藥，休息10天，3周為一周期

●效果與不良反應(yīng)：兩個(gè)II期試驗(yàn)(SUMMIT與CREST)證明治療復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有效(RR35～62%)，III期APEX試驗(yàn)比較萬(wàn)珂