精品透視抑郁癥課件

透視抑郁癥 Insight into The Invisible Disease: Depression 李 永 杰 Office : 主樓中357 Tel. :E-mail : LIYJ 電子科技大學生命科學與技術學院 *1 Brendas story: v“It was really hard to get out of bed in the morning. I just wanted to hide under the covers and not talk to anyone. I didnt feel much like eating and I lost a lot of weight. Nothing seemed fun anymore. I was tired all the time, yet I wasnt sleeping well at night. But I knew that I had to keep going because Ive got kids and a job. It just felt so impossible, like nothing was going to change or get better. Date2 Robs story: v“Things in my life were going all right. I had just gotten my PHD and was starting a new job. My family was really proud of me. But inside, I was feeling terrible. v“At first I was feeling sad all the time, even though I had no reason to be. Then the sad- ness turned into anger, and I started having fights with my family and friends. I felt really bad about myself, like I wasnt good enough for anyone. It got so bad that I wished I would go to bed and never wake up. Date3 Symptoms of depression vsad mood vloss of interest or pleasure in activities that were once enjoyed vchange in appetite or weight vdifficulty sleeping or oversleeping vphysical slowing or agitation venergy loss vfeelings of worthlessness or inappropriate guilt vdifficulty thinking or concentrating vrecurrent thoughts of death or suicide. Date4 Date5 心理壓力與HPA軸 v在想象的片斷中，我們觸及到主管“戰(zhàn)斗或者逃 跑”的系統(tǒng)，正是它源源不斷地將環(huán)境中的變化 轉(zhuǎn)化為我們所感知的心理壓力的系統(tǒng)。 v這個系統(tǒng)涉及到三個器官，下丘腦、垂體和腎上 腺，我們將它們放在一起稱為下丘腦垂體腎 上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）。 vHPA軸對我們身體的影響范圍異常廣泛，它一方 面掌控著我們的情緒，同時還影響著循環(huán)呼吸等 重要生理系統(tǒng)的狀態(tài)。 Date6 v我們們的眼睛耳朵朵等感官，將外界環(huán)環(huán)境信息源源 不斷的傳傳送到大腦皮質(zhì)的相關區(qū)域中，進進行評評 判。 v如果皮質(zhì)認為質(zhì)認為 存在某種威脅時脅時 （可以是現(xiàn)實現(xiàn)實 的 也可以是純純粹想象中的），就發(fā)發(fā)送信息激活邊邊 緣緣系統(tǒng)統(tǒng)中的杏仁核。 v杏仁核則則分泌CRH（促腎腎上腺皮質(zhì)質(zhì)激素釋釋放激 素）刺激腦腦干以激活交感神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)，受交感神 經(jīng)經(jīng)控制的腎腎上腺髓質(zhì)質(zhì)將腎上腺素分泌到血液中 。 Date7 v血液中的腎腎上腺素改變變了我們們的呼吸和循環(huán)環(huán)， 同時時也讓讓我們們的感官變得更加敏銳。 v過過度的驚恐和緊張緊張 常常導導致過過多的腎上腺素被 釋釋放，以至于發(fā)發(fā)生難難以控制的肌肉震顫顫或者肌 肉完全松弛。 v例如，有些人在參加高考時時就曾因緊張過緊張過 度而 無法抓住鋼鋼筆，而某些人在驚恐過過度時時，常渾渾 身癱軟癱軟 ，連連保持站立都無法完成。 Date8 v另外杏仁核還還通過過CRH激活腦垂體，促使其分 泌ACTH（促腎腎上腺皮質(zhì)質(zhì)激素），進進入血液的 ACTH則則促使腎腎上腺的皮質(zhì)釋質(zhì)釋 放相應應的皮質(zhì)質(zhì)激 素，其中最主要的是皮質(zhì)醇。 v皮質(zhì)質(zhì)激素的作用異常廣泛，它對對神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的影 響頗為頗為 微妙，在適度的壓壓力下，HPA軸導軸導 致少 量的皮質(zhì)質(zhì)醇分泌，激活大腦腦的獎賞中樞讓讓我們們 產(chǎn)產(chǎn)生欣快感，這這就是我們們都比較樂較樂 意嘗試嘗試 的“刺 激”。 Date9 v可以預預料這這個系統(tǒng)對動統(tǒng)對動 物而言至關重要。 v如果切除實驗動實驗動 物的腎腎上腺，由于缺乏來自腎腎 上腺的各種激素，動動物將難難以應對應對 環(huán)環(huán)境中的各 種變變化，最終終由于其各種營營養(yǎng)物質(zhì)質(zhì)的代謝謝紊亂 ，而死于器官功能衰竭，或者就因極度虛弱而無 法承受極小的有害刺激。 v在生物中，腎腎上腺受到腦腦垂體的控制，如果切除 動動物的腦腦垂體將直接導導致腎腎上腺萎縮縮。 Date10 v杏仁核節(jié)節(jié)律性分泌的CRH控制著垂體和腎腎上腺 ，白天CRH保持著一個基礎礎分泌量，至入睡時時 分泌量下降，至午夜時時達到最低點，這這個時時候 我們們睡得很沉，外界的刺激強度要比較較大才能將 我們喚們喚 醒。 v然后CRH的分泌量開始上升，在清醒前達到最高 ，可能正是CRH的大量分泌將我們們從睡夢中喚喚 醒。 v毫無疑問問，規(guī)規(guī)律的睡眠是維維持大腦腦和生物健康 的重要手段，但目前我們還們還 不是很清楚睡眠節(jié)節(jié) 律紊亂將會導導致何種傷傷害。 Date11 多巴胺： 多巴胺是獎賞獎賞 中樞中 不可缺少的因子，其 缺乏將增加患抑郁癥 的風險風險 ； 去甲腎腎上腺素： 由藍藍斑核釋釋放，去甲腎腎 上腺素釋釋放低于正常和 抑郁直接相關； 血清素：中縫縫核血清素刺激藍藍斑核，壓壓力激素可降低血 清素的釋釋放量； 海馬馬：海馬馬內(nèi)的細細胞死亡，導導致學習習和記憶記憶 能力的降低 。 Date12 vHPA軸軸的重要意義義不僅僅在于通過過它的周期性 分泌，維維持正常的水鹽鹽等物質(zhì)質(zhì)的代謝謝平衡。 而且由于分泌CRH的杏仁核受到腦腦內(nèi)其他神經(jīng)經(jīng) 元的廣泛影響，在緊緊急狀況下，通過過CRH的分 泌以及間間接受其控制的皮質(zhì)質(zhì)激素，調(diào)調(diào)整身體的 狀態(tài)態(tài)關閉閉不利于自我保護護的興奮興奮 點如食欲和 性欲，提高警覺覺性等作用，使我們們盡可能的渡 過難過難 關。 v但是HPA軸軸的過過度活躍躍對對健康和正常的心理 情緒緒將構成威脅脅，過過度激活的杏仁體不肯交出 對對情緒緒和其它欲望的控制權權，從而必須對須對 很 大一部分抑郁癥患者的病情負責負責 。 Date13 v引起抑郁癥的因素現(xiàn)現(xiàn)在還還不十分明確，目前多認認 為為HPA軸軸的慢性長長期興奮興奮 和抑郁癥關系密切。 v某些抑郁癥患者是遺傳遺傳 的原因，他們們明顯顯比正常 人更加容易抑郁。 v雖雖然觀觀察到遺傳遺傳 相關性，然而要找出相應應的基因 顯顯得困難難重重。因為為抑郁癥是由多基因控制的， 目前我們們把目標標定在11#、18#和21#染色體上 。 v然而還還有大量的非遺傳遺傳 因素的抑郁癥，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)發(fā)現(xiàn) 在急性心臟臟病和中風發(fā)風發(fā) 作后，病人有發(fā)發(fā)生重度抑 郁癥的風險風險 ，包括癌癥患者。 v除此之外，童年受虐史也會增加患抑郁癥的風險風險 ，這這已經(jīng)經(jīng)在老鼠和猴子的動動物實驗實驗 中揭示了這這一 點。 Date14 v導導致HPA軸過軸過 度活躍躍的最常見見因素來自生活中 持續(xù)續(xù)存在的壓壓力，這這使得腎腎上腺把過過多的皮質(zhì)質(zhì) 醇釋釋放到血液中，實際實際 上一個人體內(nèi)的皮質(zhì)質(zhì)醇 濃濃度和他所感受到的壓壓力之間間的關系非常密切 ，以至于我們們通常將它稱為為壓壓力激素。 Date15 v過過多的壓壓力激素可以 激活邊緣邊緣 系統(tǒng)統(tǒng)中的 藍藍斑核，活化的藍藍斑 核則則分泌去甲腎腎上腺 素（NE）進進一步刺 激杏仁核分泌CRH， 其結結果則則是更多的 壓壓力激素被釋釋放， 這這使得我們們感到強烈 的焦慮慮不安。 Date16 壓 力 激 素 的 影 響 Date17 壓力激素的影響 v經(jīng)感官進入大腦皮質(zhì)的環(huán)境信息，如果被認為是一個 威脅，戰(zhàn)斗或者逃跑系統(tǒng)就將被激活。 v大腦皮質(zhì)激活杏仁體 v前意識的信息也可能從不同的途徑先行引發(fā)杏仁體的活 性 v杏仁體釋放出CRH，刺激腦干 ，并通過脊髓激活交感 神經(jīng)系統(tǒng) 。 v腎上腺受到交感神經(jīng)的刺激，其髓質(zhì)部分釋放腎上腺素 ； v杏仁體還通過垂體釋放激素ACTH到血液中而引發(fā)腎上 腺釋放壓力激素。這兩種激素作用于肌肉、心臟和肺臟 ，讓身體做好準備。 v如果壓力持久存在，壓力激素會誘發(fā)藍斑核 釋放NE 進一步刺激杏仁體，導致更多CRH的產(chǎn)生，這個反 饋導致更多的壓力激素產(chǎn)生。 Date18 v于是我們們開始失眠、脾氣暴躁、體重下降，因過過 度興奮興奮 而難難以集中注意力。 v從生物學上看，正是通過這過這 種手段，身體促使我 們們采取某種行動動，去解決那些讓讓我們們感到壓壓力 的因素，也就是妨礙我們們生存的因素。如同正是 饑餓這饑餓這 種難難受的感覺覺促使我們們?nèi)ふ沂澄?，?避免真的餓餓死。 Date19 揚湯止沸 v如果做不到釜底抽薪的話話，很多人會選擇選擇 揚揚 湯湯止沸。 v研究顯顯示，酒精可以間間接抑制藍藍斑核，從而 暫時緩暫時緩 解焦慮慮感，這這是“何以解憂憂，唯有杜康 ”的生物學基礎礎。 v然而“舉舉杯消愁愁更愁”，這這種抑制作用會由于 生物對對酒精的反應應而逐漸漸消失，從而導導致人 們過們過 量飲飲酒。 v焦慮慮是現(xiàn)現(xiàn)代社會引發(fā)發(fā)酗酒行為為的主要原因之 一，而酗酒在WHO公布的使人致殘或使人失 去勞動勞動 能力的疾病中處處于前十位。 Date20 v抑郁癥和去甲腎腎上腺素這類腦這類腦 神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 之間間的 關系，在上個世紀紀的50年代的早期開始被關注 。當時時有兩種藥藥物的副作用和抑郁有關: v一是高血壓壓患者服用的降壓藥壓藥 利血平導導致了約約 15%的患者抑郁，如此超乎尋尋常的比例立刻獲獲 得了廣泛關注。 v二是在接受結結核治療療的患者中，一種治療結療結 核 的藥藥物卻具有改善抑郁癥患者的情緒緒的作用。 Date21 v兩相對對照，人們發(fā)現(xiàn)這們發(fā)現(xiàn)這 兩種藥藥物對對大腦腦中的單單胺類類神 經(jīng)遞質(zhì)濃經(jīng)遞質(zhì)濃 度（如去甲腎腎上腺素）的影響恰好相反，利血 平降低腦腦內(nèi)單單胺類類神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 的濃濃度，而抗結結核藥藥則則可 以抑制腦腦內(nèi)單單胺氧化酶對單對單 胺類類神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 的破壞，從 而可以相對對增加腦腦內(nèi)單單胺類類神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 的濃濃度。 v對對此進進行的研究促使哈佛大學的Joseh J.Schildkraut 提出關于抑郁癥的情緒緒障礙的去甲腎腎上腺素假說說。 v該該假說認為說認為 藍藍斑核中分泌去甲腎腎上腺素的神經(jīng)經(jīng)元細細胞 ，和抑郁癥關系密切。此類細類細 胞對對大腦腦各腦腦區(qū)均有影響 ，尤其是對對情緒調(diào)節(jié)緒調(diào)節(jié) 起重要作用的邊緣邊緣 系統(tǒng)統(tǒng)。 v一種可選擇選擇 性阻斷去甲腎腎上腺素重攝攝入的藥藥物對對抑郁癥 患者的治療療所取得的成功，增加了這這個假說說的分量。 Date22 v今天我們對們對 相應應神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 和抑郁癥的關系了解 得更加深入，簡簡要言之，這這一切都和壓壓力激素 有關系。 v壓壓力激素刺激藍藍斑核，起初過過度興奮興奮 的藍藍斑核 讓讓我們覺們覺 得如坐針針氈，而長時間長時間 的興奮興奮 最終終 將耗竭藍藍斑核中的去甲腎腎上腺素，從而導導致抑 郁。 v尼古丁似乎可以增加大腦腦中的去甲腎腎上腺素的 含量，這這就是為為什么戒煙如此困難難。由于戒煙 而導導致的暫時暫時 去甲腎腎上腺素水平的降低，很容 易引發(fā)發(fā)抑郁而導導致人們們放棄，你必須須忍耐直到 大腦產(chǎn)腦產(chǎn) 生足夠夠的去甲腎腎上腺素。 Date23 v少量的壓壓力激素可激活大腦腦中的獎賞獎賞 中樞，而長時長時 期刺激 則則可因多巴胺的過過度損損耗而使得獎賞獎賞 中樞失去反應應，你不 再獲獲得象成就感這樣這樣 的感覺覺，這這容易讓讓人喪喪失正確的自我 評評價。 v同時時中縫縫核釋釋放的血清素（5-羥羥色胺）也刺激藍藍斑核分泌 去甲腎腎上腺素，但長時間長時間 的壓壓力激素刺激也會降低中縫縫核 分泌血清素的量，從而進進一步降低腦腦中的去甲腎腎上腺素水平 。 v如果困境無法擺擺脫，最終終會耗竭大腦腦中的重要神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) ， 沒有這這些神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 的刺激，大腦腦將無法行使正常功能，此 時時機體將陷入被動動、退縮縮和消極的狀態(tài)態(tài)中。 v抑郁癥患者常常被一種深深的無助感所糾纏糾纏 ，這這種認為認為 自己 一無是處處是個無用之人的主觀觀感受，就是由多巴胺和去甲腎腎 上腺素水平降低所致。 Date24 v更糟糕的是，壓壓力激素的長長期慢性過過度分泌，還還 將使大腦發(fā)腦發(fā) 生廣泛性萎縮縮，其中邊緣邊緣 系統(tǒng)統(tǒng)的海馬馬 區(qū)以及藍藍斑核的受損損格外顯顯著，這這是由于壓壓力激 素抑制神經(jīng)營經(jīng)營 養(yǎng)因子的作用所引起的。 v長長期抑郁癥患者的學習習和記憶記憶 能力障礙就和海馬馬 區(qū)受損損有關系。 v而藍藍斑核受損損，將直接導導致去甲腎腎上腺素水平的 過過度下降，而誘發(fā)誘發(fā) 重度抑郁，可能促使患者自殺殺 。 Date25 v由于女性藍藍斑核中的神經(jīng)經(jīng)元死亡速度比男性的高 ，大腦腦中的去甲腎腎上腺素的平均水平低于男性， 這導這導 致女性比男性更容易抑郁，一般情況下男女 抑郁癥的比例是1:2。 v但這這個比例受到文化和習習俗的影響，在智利的圣 地亞亞哥，女性患抑郁癥的風險則風險則 是男性的5倍， 而不是一般的2倍。 Date26 v當然不是所有的抑郁癥都和壓壓力激素有關系，某 些人由于遺傳遺傳 或者我們們尚不明白的原因，并沒 有HPA軸軸的過過度興奮興奮 ，僅僅僅僅 因為單純?yōu)閱渭?的缺乏血 清素和去甲腎腎上腺素而導導致抑郁。 v擺擺脫輕輕度抑郁，最簡單簡單 的方法是適度的體育鍛鍛 煉煉，充足的陽光，以及一份甜食。 v而比較嚴較嚴 重的抑郁狀態(tài)則態(tài)則 需要藥藥物幫助，根據(jù) 臨臨床統(tǒng)計對統(tǒng)計對 抑郁癥越早治療療其復發(fā)發(fā)的可能性就 越小，治療時間療時間 也越短。 Date27 v目前的抗抑郁藥藥物，主要是通過間過間 接增加大腦腦 中的去甲腎腎上腺素和血清素的含量來治療療抑郁癥 ，比如百憂憂解和怡諾諾斯等，不過這過這 些藥藥物都有 相應應的副作用，應該應該 在專業(yè)專業(yè) 醫(yī)師師指導導下使用， 切勿自行服用。 v研究人員員也試圖試圖 利用基因療療法來治療療抑郁癥， 比如抑制杏仁核中引起麻煩煩的基因表達或者將產(chǎn)產(chǎn) 生分解壓壓力激素的酶的基因?qū)牒ｑR馬中，以減 輕輕甚至消除它對對海馬馬的傷傷害，從而避免學習習能 力和記憶記憶 力下降。 Date28 v對對抑郁癥的研究不僅為僅為 研發(fā)發(fā)新的治療藥療藥 物提供 了思路，而且也讓讓我們們知曉曉在意識層識層 面以下究 竟發(fā)發(fā)生了什么。 v一旦我們們明白發(fā)發(fā)生了什么，或者將會發(fā)發(fā)生什么 ，就可以促使我們們更早的采取有效行動動來避免事 情變變得更糟。 v更重要的是這這種了解，將賦賦予我們們更多的同情 心，并且也可以極大的消除我們們求醫(yī)服藥藥的顧顧 慮慮。這這就如同缺乏維維生素C導導致牙齦齦出血時時， 你不會拒絕絕來一份水果。 Date29 v而只有維維持好我們們身心的狀態(tài)態(tài)，才能夠夠直面慘 淡的人生。 Date30 天使在幻想中天使在幻想中 魔鬼在細節(jié)里魔鬼在細節(jié)里 Date31 Research Findings: vBrain imaging research is revealing that in depression, neural circuits responsible for moods, thinking, sleep, appetite, and behavior fail to function properly, and that the regulation of critical neurotransmitters is impaired. vGenetics research, including studies of twins, indicates that genes play a role in depression. Vulnerability to depression appears to result from the influence of multiple genes acting together with environmental factors. Date32 Research Findings: vOther research has shown that stressful life events, particularly in the form of loss such as the death of a close family member, may trigger major depression in susceptible individuals. vThe hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, the hormonal system that regulates the bodys response to stress, is overactive in many people with depression. Research findings suggest that persistent overactivation of this system may lay the groundwork for depression. Date33 Brendas story: v“Now, Im seeing the psychiatrist once a month and taking medicine for depression. Im also seeing someone else for “talk“ therapy, which helps me learn ways to deal with this illness in my everyday life. v“Everything didnt get better overnight, but I find myself more able to enjoy life and my children.“ Date34 Robs story: v“I saw a doctor at the health clinic. He told me I had a common illness called depression and that treatment could help. So I started to see someone at the clinic each week for “talk“ therapy. This treatment helps me learn to control depression in my everyday life. It has taken some time, but Im finally feeling like myself again.“ Date35 3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w- z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXt*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZv(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1DKbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w- z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w- z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRip!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x- A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMe