小兒藥物性腎損害2（新）課件

小兒藥物性腎損害的診治 寧波市婦女兒童醫院 康國貴 概 述 由藥物所致的各種腎臟損害的一類疾病-藥 物性腎損害。 腎臟是體內藥物代謝和排泄的重要器官。 近年來隨著多種抗生素等化學和中藥的廣泛應 用及某些藥。 藥物濫用，藥源性腎臟損害增多。 藥物引起急、慢性腎衰的報道日益增多，在 兒童發生率更高，占急性腎衰第一位。 小兒藥物性腎損害流行病學顯示，約20%34% 的急腎功能不全患者與應用腎毒性藥物有關。 由于藥物種類繁多及其濫用，藥物引起的急、 慢性腎功能不全日益增多。 國外報道，在住院病人中約2%5%發生藥源性 急性腎功能不全，在監護室病人中甚至可高達15% ，在老年人中,發生率更高。 許多藥物在常規劑量時即可發生腎臟 損害； 藥物所致的腎損害多缺乏特征性的臨 床表現； 腎臟具有巨大的儲備能力，藥源性腎 損害不易及早發現。 臨床醫師對藥物所致腎損害認識不足 ，常將藥物所致腎損害的癥狀誤認為腎功 能不全的尿毒癥癥狀或原發性腎臟性疾病 表現，造成延誤診治，甚至發展為不可逆 轉的腎衰竭而致死。 醫師和患者對中藥的腎損害認識不足 ，認為中藥無害，其實中藥致腎損害發生 率較高，近年來漸被人們所重視。 所以提高對藥物腎毒性的認識、正確 合理地用藥、盡量避免副作用及減少藥源 性腎損害的發生率是臨床醫師的職責。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 1.抗生素類：氨基糖甙類、頭孢菌素類、 青霉素類等。 2.非甾體類消炎藥：水楊酸類如乙酰水楊 酸，類胺類如乙酰胺基酚，吡唑酮類如保 泰松，有機酸類如吲哚美辛、布洛芬等。 3.物制品：干擾素、疫苗、血清、免 疫球蛋白等。 4.抗腫瘤藥：順鉑、別嘌呤醇、甲氨蝶呤 、環磷酰胺等。 5.重金屬：汞、鉛、鋰、金、砷等。 6.利尿劑：氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪類、甘露 醇、低分子右旋糖酐等。 7.抗驚厥藥：苯妥英鈉、卡馬西平等。 8.止痛劑：嗎啡、他可莫司等。 9.抗甲狀腺功能亢進藥物：丙硫氧嘧啶、甲 硫咪唑等。 10.中草藥及中藥制劑 植物類：含馬兜鈴酸類中藥如關木通、廣防己、青木 香、馬錢子、雷公藤、山海棠、益母草、蒼耳子、細辛、 芫花、罌粟殼、龍膽瀉肝丸等； 動物類：魚膽、全蝎、蜈蚣、斑蝥、紅娘子、蟾蜍、 海馬等； 礦石類：朱砂(硫化汞) 、雄黃(硫化砷) 、砒霜(三 氧化二砷) 、水銀(汞) 、密佗僧(鉛粉) 、硼砂(四硼酸 鹽) 、膽礬(硫化銅)等。 導致中藥腎損害的發生機制尚不十分明確,尤其對腎 臟存在不可逆的損傷,必須引起重視,要消除“中藥安全無 毒”的錯誤觀點,遵循辨證施治和中病即止的原則,避免不 合理使用中藥。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 1.氨基糖甙類抗生素：本類藥物為高度水溶性，經腎 小球濾過后進入腎小管，其分子結構中強陽離子、氨基基 團（NH2），在近端曲管刷狀緣處進入小管細胞與胞內 溶酶體結合，使后者的磷脂水解并形成髓樣體，進而導致 溶酶體膜破裂，釋出蛋白水解酶造成其它亞細胞單位和膜 的損傷，直至上皮細胞壞死。 氨基糖甙類腎損傷的危險因素： （1）.藥物方面：不同藥物品種的腎毒性大小不一， 此與其分子結構中氨基基團(NH2)數目有關，數目越多 則易與生物膜相互作用而毒性強。常用藥中NH2數目： 新霉素6，慶大霉素、妥布霉素5，丁胺卡那4，鏈霉素3。 （2）藥物劑量和持續時間：劑量愈大，時間愈長，對 腎臟損害愈重。 （3）機體本身：新生兒、老年人易發生腎損傷，此外 脫水狀態，缺鉀、內毒素血癥、原有肝腎功能損害，或同 時伴用其它腎毒性藥物（如環孢素A、頭孢噻吩等）。 2內酰胺類抗生素 此類藥物可致急性腎小管壞死或過敏性 間質性腎炎。 可有IgE升高、過敏性關節炎、淋巴結 腫大、溶血或肝功能損傷等。 腎臟受累表現為尿異常和腎功能損害。 尿檢有蛋白尿、白細胞尿、偶有血尿。無 菌性白細胞尿常見。 嗜酸細胞尿：嗜酸細胞占白細胞的比例 5，有助于診斷。 3.利福平 常見的藥物不良反應是胃腸道反應及肝毒性 。但其引發的急性腎衰竭預后嚴重。 臨床上多發生于間歇.用藥或中斷治療后再次 服用者，服藥后23d內出現“流感”樣癥狀、腹 痛、腹瀉、肌痛、氣喘、胸悶、少尿。 實驗室檢查常有血紅蛋白和紅細胞下降、蛋白 尿、血尿，血BUN和肌酐增高。 腎活檢主要呈間質性腎炎性改變。 其確切發病機制尚不祥，多數學者認為與本劑 引發的抗體有關。 4.磺胺類藥物 其腎損害有3種類型： （1）最多見的是磺胺結晶導致腎損傷。臨床 表現為血尿、腎絞痛、尿中可檢到磺胺結晶，甚 至少尿、無尿、腎衰竭； （2）過敏性間質性腎炎; （3）磺胺藥偶可引發溶血性貧血。 5抗病毒藥物的腎損害 （1）阿昔洛韋：當腎功能正常時，該藥30 90以原型自尿中排出。當血漿濃度20 ug./ml ，可發生腎毒性。在腎小管（主要在集合 管）處形成結晶，可致梗阻。臨床上表現為血尿 、白細胞尿、蛋白尿和結晶尿（針形結晶），并 可有血肌酐水平增高，但此多為暫時性，停藥后 恢復正常。當原有腎疾患、脫水者易發生腎損傷 。 （2）更昔洛韋：全部由腎小球濾過，一般無 腎毒性，但在原有腎功能不全或同時伴用其它腎 毒性藥時應當注意。 6.甘露醇 多見于重癥病癥，如顱內高壓、新生兒缺氧 缺血性腦病等。其誘發的腎功能損傷易被忽視， 也增加了此類患兒治療的復雜性和困難，應引起 重視。 主要表現為少尿或無尿、血肌酐、BUN增高。 一般在用藥早期（24小時內）無明顯腎毒性，隨 用藥時間延長、累積量增加而腎功能損害加重。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 腎臟是藥物排泄的重要器官，由于解剖和 生理上的特點，腎臟特別容易受到藥物毒 性的損害。其解剖生理特點為: 1.腎臟血流豐富 腎重量僅占體重的0.4-0.5，但其 血流量占心搏出量的20-25，每100g腎 組織接納血液約350ml/min，卻是血流灌注 量最多的臟器，因此進入腎臟藥物量相對 較大，且受藥物毒性作用影響也大，當具 有腎毒性的藥物隨血流到達腎臟時可產生 病變。 2.腎髓質逆流倍增機理 維持腎臟濃縮功能的逆流倍增機理，使 腎髓質和乳頭部藥物濃度明顯增高，.容易 導致腎乳頭壞死。 3.腎小管在藥物代謝中的作用 腎小管上皮細胞對許多藥物具有分泌和 重吸收功能，因而細胞內藥物濃度較高， 使小管細胞變性壞死發生率增高； 腎小管在酸化過程中的pH值變化，可影 響某些藥物的溶解度，造成其在腎組織內 沉積，損害腎小管，遠端腎單位在濃縮尿 液的同時，使腎小管腔內某些藥物或其代 謝產物的濃度也隨之增高，這些物質與小 管上皮細胞表面接觸可造成損傷。 4.腎小球的結構 腎小球毛細血管和腎小管上皮細胞有較 大的表面積，與藥物接觸表面積大，又腎 小球濾過屏障的結構特點（內皮、基底膜 、足細胞及其裂孔隔膜構成的三重結構屏 障及電荷屏障）使大分子物質易停滯于局 部。 5.腎臟耗氧量大 腎組織代謝率高，需氧量大，多種酶作 用活躍，故易受損傷。 6.腎小管上皮及管周微毛細血管易損傷 腎小管上皮代謝旺盛，易受藥物影響， 管周微毛細血管細長易受周圍腎小管腫脹 的影響。 7.腎血流量不足的影響 血流動力學不穩定，如過度利尿導致脫 水，甚至休克，使血壓下降腎小球濾過 率下降，常誘發藥物中毒性腎病變 8.小兒腎儲備力不足 小兒腎小球、腎小管到一定年齡才發育 成熟，特別在新生兒時期，本身腎儲備力 不足，更易受多種因素影響。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 1.直接腎毒性 藥物本身或其代謝產物經腎排出時可 直接產生毒性作用，尤其易發生于代謝活 躍而藥物又是濃縮的腎小管處。如可損及 細胞膜，改變膜的通透性和離子傳輸功能 ，或破壞胞漿線粒體抑制酶活性和蛋白合 成，此類損傷程度與劑量和療程有關。 2.免疫炎癥反應 藥物可作為半抗原，引起抗原抗體 反應，沉積在腎小球，腎小管基膜，從而 激活補體引起損傷，損傷腎固有細胞又產 生新抗原，此外壞死腎小管上皮亦成為抗 原，致使自身抗體形成。此類損傷與藥物 劑量無關。 3.梗阻性病變 藥物本身或藥物代謝產物引起機體代謝 改變，于腎內形成結晶，造成阻塞性腎病 變，如磺胺藥引起結晶尿，抗腫瘤藥產生 尿酸結晶阻塞致腎病變。 4.血流動力學影響 血管內皮細胞損傷：環孢素引發腎血管 內皮細胞損傷，丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通 過抗中性粒細胞胞漿抗體損傷腎血管內皮 細胞；一些藥物引起腎血管收縮，如非甾 體類抗炎藥，通過降低前列腺素合成，引 起腎血管收縮，環孢素、他可莫司亦可引 起腎血管收縮。 5.代謝紊亂 抗腫瘤藥物可引起腫瘤細胞溶解綜合 征致腎損傷，表現為尿酸增加、高血鈣等 ；糖皮質激素引起糖、蛋白質代謝紊亂， 利尿劑引起水電解質紊亂，均可致腎損傷 。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 急性腎小管損傷或壞死 氨基糖甙類抗菌藥物所致者最為常見，其次 為頭孢類抗生素。中藥類馬兜鈴酸均可對近端腎 小管上皮細胞造成直接腎毒性。 急性間質性腎炎 常由于青霉素及頭孢菌素類藥物產生過敏反 應所致，腎間質呈變態反應性炎癥，表現為間質 高度水腫，有多數嗜酸細胞、淋巴細胞及單核 細胞浸潤，腎小管基底膜呈線樣沉積，常有IgG、 C3沉積。 腎小球病變 非甾體類抗炎藥、利福平、青霉胺致腎損害 以腎小球改變為主。病理變化表現為腎小球腎炎 。用藥不同，病變類型亦不同，利福平可引起新 月體腎炎，吲哚美辛、青霉胺可引起腎小球輕微 病變，局灶增生性腎炎、新月體腎炎或膜性腎病 。 腎血管病變 環孢素損傷腎小動脈致透明樣變性，治療甲 狀腺功能亢進的丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑可引起血 管炎樣改變。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 1.急性腎衰竭：研究認為，近年在院內或院外發 生的急性腎衰竭中510與藥物有關，部分病 例可表現為非少尿型，故易于被忽略，延誤診斷 。 2.血尿，急性腎炎綜合征：兒科比較多見，此易 被家長發現而及時就診。 3.急性間質性腎炎：臨床表現包括全身過敏反應 （主要是藥物熱、藥疹和嗜酸細胞增多），腎臟 表現，主要表現尿異常和腎功能損害，即有程度 不一的蛋白尿、血尿、白細胞尿、嗜酸細胞尿、 腰痛、腎功能減退直至腎衰竭。以內酰胺類 抗生素多見。 4.梗阻性腎?。喝缁前方Y晶所致者。 5.其它：可表現為腎病綜合征、尿崩癥、水電解 質紊亂或緩慢進展的腎功能減退。 腎損害藥物分類 兒科常見的幾種藥物性腎損害 腎臟易發生藥源性腎損害的原因 發生機制 主要病理類型 主要臨床類型 診斷 治療 易患因素： 1、年齡：年齡愈小、年齡愈大，愈易患藥 物性腎損害。 2、原有腎臟基礎疾病。 3、脫水或有效循環血容量不足。 4、同時合用腎毒性藥物。 5、用藥量過大或時間過長。 臨床表現：輕重不一，血尿、蛋白尿、結晶、夜 尿增多、不明原因的水腫、高血壓，腎功能不全 時表現為非少尿型，尿比重低，有時呈慢性病變 ，特別是在原有腎臟病的基礎上，不易覺察。 實驗室檢查：尿酶增高和腎小管性蛋白尿是診斷 藥物性腎損害早期敏感指標，無法確定時考慮腎 活檢腎病理學檢查。 病理學檢查：腎小球病變輕，腎小管、間質病變 重，易致慢性間質纖維化，注意血管病變。 腎小球早期損傷的實驗室指標 1尿微量白蛋白（mAlb ）：正常值為30mg/24h 尿。尿mAlb和常規尿蛋白檢測在臨床意義上截然不同，常 規檢查出現蛋白尿大多提示腎臟，特別是腎小球局部炎癥 或損害，致濾過膜通透性增加所致，而微量白蛋白尿則提 示腎臟內高濾過高灌注的功能改變。本指標主要用于糖尿 病腎病和高血壓腎病的早期診斷。 2尿轉鐵蛋白（uTf ）：分子質量，直徑大小與 白蛋白接近，但帶負電荷相對比白蛋白少，當電荷屏障發 生早期損害時，比白蛋白更易漏出.。uTf是項反映腎小球 濾過膜損傷的靈敏指標，但尿中濃度相對比白蛋白低很多 ，測定值離散度較大，且酸性尿中易降解。 3血2微球蛋白（2 -MG）：影響因素較 多，現較少用。 4血1-微球蛋白 (a1-MG)：a1-MG又稱蛋白 HC，當GFR下降時，血清a1-MG與血清肌酐呈顯著 正相關。但是，多發性骨髓瘤、肝功能損害及肝 癌等疾病對其有較大的影響。 5血微球蛋白（Cystatin C）：又叫半 胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種非糖基化堿性蛋白 ，能自由濾過能小球，不被腎小管重吸收和分泌 ，是一種理想的內源性標志物，有報道GFR下降時 ，血Cystatin C的升高甚至早于內生肌酐清除率 的減低，但在腫瘤、艾滋病患者中發現其也增高 。 腎小管早期損害指標 1尿2微球蛋白（2 -MG）：2 MG經腎小球濾 過后，99%被近端腎小管重吸收。腎小管病變時，尿2 MG增高，正常尿濃度為0.2mg/L。因影響因素多，現少 用。 2尿視黃醇結合蛋白（RBP）：為維生素A攜帶蛋白。10% 為游離型，能濾過，原尿中的RBP 99%被腎小管吸收。腎 小管有吸收障礙時，尿RBP增高正常尿中RBP平均值為8- 10mg/mol肌酐。 3尿1-微球蛋白 (a1-MG)：分子量為24.831ku，游離 a1-MG占3060%，與IGA結合占4070%，游離型a1-MG能通 過腎小球，被腎小管吸收和代謝，而結合型不能通過腎小 球，尿中為0。 4尿酶 來源可分為血液和尿路兩大類，對腎疾病診斷來說， 有重要診斷價值的是腎來源的大分子酶，主要集中在腎小 管上皮細胞的兩個部位胞漿中的溶酶體和刷狀緣。經過長 期臨床實踐，目前認為診斷價值較高且測定方法簡便實用 的是N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和丙氨酸氨基 肽酶（AAP），反映活動性的腎小管損傷。 （1）NAG：溶酶體酶之一，分子質量40.0ku ，近 曲小管細胞內含量最豐富，對小管活動性損傷反應靈敏， 往往是最早發生變化的指標。正常參考值1.81 2.37U/mmol 肌酐。 （2）AAP： 刷狀緣酶之一，分子量280.0ku，與 NAG臨床意義相近。 腎損害藥物分