銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療.ppt

銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療,銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫療器械甚至消毒液，從而導致醫源性感染，是醫院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。,微生物學特點,假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的 非發酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌。 PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的 70以上。,流行病學,近年來，PA感染的流行病學特點突出地表現在兩個方面： 一是院內感染，尤其是肺部感染的發病率不斷增加。 二是PA的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監測數據(SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。,流行病學,PA導致的社區獲得性肺炎(CAP)非常少見。 一項包括127項研究、涉及33148例患者的薈萃分析結果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達611，說明需要入住ICU、有結構性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。 結構性肺病變如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發人群。,PA感染的危險因素,常見的包括： (1)皮膚黏膜屏障發生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) (3)慢性結構性肺病，如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化 (4)長期住院，尤其是長期住ICU (5)曾經長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調。,PA感染的危險因素,在呼吸系統疾病中，慢阻肺是最常見的容易發生PA感染的基礎疾病之一，當慢阻肺急性加重患者出現以下4項中的2項時應考慮PA感染的可能： (1)近期住院史； (2)有經常(4個療程年)或近期(近3個月內)抗菌藥物應用史 (3)病情嚴重(FEV110 mg天）,PA感染的臨床表現,患者出現發熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應考慮PA感染的可能； 原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當出現黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進行性減退時，應考慮PA感染的可能。 PA下呼吸道感染的影像學無特異性，可表現為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結節和小的透亮區“微膿腫”(其病理改變基礎類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環繞),PA感染的臨床表現,PA菌血癥多繼發于大面積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內凝血(DIC)等。 在嚴重全身感染時炎癥標志物，如內毒素和降鈣素原(PCT)可以出現升高。,耐藥機制,（1）產生滅活酶 （2）膜通透性下降 主動外排系統過度表達 膜孔蛋白丟失或表達下降 （3）靶位改變 拓撲異構酶突變 16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐 藥的原因之一 （4）細菌生物被膜形成,治療,呼吸道標本分離到PA的患者是否需要藥 物治療應參考以下幾點： (1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現新的、或持續的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變； (2)宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態、先期抗菌藥物治療、其他與發病相關的危險因素如機械通氣與否及時間等； (3)正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉，復又加重，在時間上與PA的出現相符合，并排除其他因素引起的病情加重； (4)從標本采集方法、標本質量、細菌濃度(定量或半定量培養)、涂片所見等，綜合評價陽性培養結果的臨床意義，如痰培養多次提示PA優勢生長則具有較大的臨床意義”。 一旦決定針對PA進行治療后，應在72 h內評價療效，判定是否繼續原治療方案。,治療原則,PA下呼吸道感染的治療應該遵循以下原則： (1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯合治療； (2)根據藥代動力學(PK)藥效學(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； (3)充分的療程； (4)消除危險因素； (5)重視抗感染外的綜合治療。,藥物選擇,（一）青霉素類及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等 （2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果示：PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在HAP中PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達78%，是治療PA感染的基礎用藥之一。）,藥物選擇,（二）頭孢菌素類及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑,藥物選擇,（三）碳青霉烯類,注：在教學醫院HAP患者痰中分離到的PA對這兩種藥物的敏感度只有30%左右。,厄他培南對PA無抗菌活性,我國HAP臨床調查結果顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達70.7%和48.8%，遠高于CHINET監測中各種標本分離菌中PA對碳青霉烯類的耐藥率。,文獻,美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療中、重度肺部感染療效與安全性的薈萃分析,肖紅麗，曹邦偉，荷歡，等.美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療中、重度肺部感染療效與安全性的薈萃分析,中國感染與化療雜志，2010,10（4）:264-269,結論 美羅培南在中、重度肺部感染的治療中其細菌清除率、臨床治愈率略優于亞胺培南，中樞神經系統不良反應發生率顯著低于亞胺培南。,藥物選擇,（四）噻肟單酰胺菌素類 氨曲南 PA對其敏感度為49.9%； 可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產金屬酶的G-菌感染者; 一般不單獨用于抗PA感染， 需聯合，發揮協同作用。 （五）喹諾酮類,藥物選擇,注： 1.環丙沙星的抗PA活性更強； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高； 3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染； 4.該類藥物為濃度依賴性，給藥方法：,藥物選擇,（六）氨基糖苷類 阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、 奈替米星、依替米星等； 通常不單獨應用于肺部感染； 濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥； 建議療程通常不超過1周。,藥物選擇,（七）多黏菌素 多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E 應用于XDR-PA菌株或聯合治療用于PDR-PA菌株感染 腎毒性明顯，劑量選擇必須根據肌酐清除率調整 異質性耐藥，常需聯合其他抗菌藥物,異質性耐藥是指在體外的藥敏試驗中，發現細菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數的亞群甚至出現高水平耐藥，這部分耐藥亞群可以導致臨床應用抗生素的失效。,藥物選擇,（八）磷霉素 PA對磷霉素的敏感度為53.6% 一般不單獨應用 作為針對MDR菌聯合治療的藥物之一，可提高療效。,說明：以上所有藥物敏感度數據均來自2012年CHINET資料，PA分離自各系統標本，應強調單純呼吸道標本來源PA菌群的耐藥性要更高；多數抗菌藥物(如-內酰胺類、氟喹諾酮類)的建議療程為1014d，特殊情況下可以適當延長。氨基糖苷類和多黏菌素類由于腎毒性大，建議療程不超過1周。,關于MDR、XDR、PDR MDR：多重耐藥，是指細菌對于常見抗菌藥物中3類或3類 以上的藥物耐藥； XDR：廣泛耐藥，是指細菌僅對12種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環素）； PDR：全耐藥，是指對目前所有臨床應用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。,PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一,抗菌藥物的合理使用,對于非MDR-PA的輕癥患者，可單藥治療 對于非MDR-PA的重癥患者或耐藥PA感染者應采用聯合治療 （協同、降低病死率） 聯合用藥(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：,抗PA -內酰胺類+氨基糖苷類,抗PA -內酰胺類+抗PA喹諾酮類,抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類,雙-內酰胺類 （哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,抗菌藥物的合理使用,說明： 對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，推薦在上述聯合的基礎上加多黏菌素（國外）。 抗PA有效藥物聯合14、15元環大環內酯類藥物對PA生物被膜相關感染有協同作用。 磷霉素與抗PA有效藥物聯合，對PA感染有協同或相加作用。,時間差治療學（1h）方案,減輕氨基糖苷類藥物的耳和腎毒性,抗菌藥物的合理使用,據PK/PD理論確定給藥方法：,青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復合制劑）,時間依賴性 3 4次/日,碳青霉烯類,時間依賴性（較長PAE） 3 4次/日 緩慢持續靜脈輸注2 3h（嚴重感染）,抗菌藥物的合理使用,氨基糖苷類藥物,1次/日,副作用為時間依賴,耳、腎對其攝取具有“飽和”現象,藥效為濃度依賴,抗菌藥物的合理使用,氟喹諾酮類藥物,左氧氟沙星 t1/2 較長 1次/日,藥效為濃度依賴,毒性為濃度依賴,環丙沙星 t1/2 較短 ADR 23次/日,抗菌藥物的合理使用,多黏菌素,濃度依賴性 34次/日,磷霉素,時間依賴性 34次/日,局部抗菌藥物的霧化治療,氨基糖苷類、多肽類、喹諾酮類,有結構性肺病變的PA感染,建議在全身應用的基礎上應用/靜脈治療的補充,一般不建議-內酰胺類抗生素霧化吸入,霧化吸入劑型國外正積極開發，國內尚待獲得批準,綜合治療,氣道分泌物的引流和廓清,免疫治療,營養支持,抑制細菌生物被膜的形成（慢性PA感染） 大環內酯類如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素； 氟喹諾酮類也有類似的抑制PA生物被膜形成的作用。,楊新云等人對大環內酯聯用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析，,楊新云，黎毅敏，魏理等.對大環內酯聯用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析J,藥物流行病學雜志，2011,20(6):288-290.,結果,結果顯示大環內酯類聯用喹諾酮類抗菌藥對銅綠假單胞菌生物被膜的作用效果優于單獨使用大環內酯類藥物，聯合應用可以增強對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用。 雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調節免疫及增強吞噬細胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯合應用治療PA生物被膜相關感染,方法：選取2011年1月至2013年2月浙江大學醫學院附屬第一醫院住院的銅綠假單胞菌肺炎患者,共211例作為研究對象。根據藥敏試驗結果,把銅綠假單胞菌株分為非多重耐藥、多重耐藥菌株,分別探討非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌所致肺炎的治療和預后。 結果：非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療有效率分別為91.0%(144/155)、35.7%(20/56),差異有統計學意義(P0.05),死亡率分別為2.6%(4/155)、32.1%(18/56),差異有統計學意義(P0.05)。抗菌藥單藥或聯合治療方案對非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的臨床有效率差異無統計學意義(P0.05),單藥治療方案中,亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星對非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎有效率分別為85%(34/40)、74%(37/50)、55.6%(15/27)、52.2%(12/23),差異有統計學意義(P0.05)。聯合治療方案能縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數(P0.05)。 結論：非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效好,死亡率低,聯合治療方案可縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數。多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效差,死亡率高。,鐘皓成，銅綠假單胞菌肺炎治療和預后的臨床研究,參考文獻： 1.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識。 2.抗菌藥物臨床應用指導原則。